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問：家父是一位大腸癌第三期的患者，於去年接受手術切除及化學治療，目前情況良好。聽說目前有口服的消炎止痛藥可以預防大腸癌的發生，請問是那種藥？
台北榮總 腫瘤科 王緯書醫師
答：1960年起因為研究前列腺素而發現阿斯匹靈的作用機轉，開始瞭解這類非類固醇類消炎鎮痛劑（NSAIDs）的消炎、止痛及退燒的機制。NSAIDs主要是藉由抑制酵素cyclooxygenase（COX）來阻斷花生四烯酸轉換成前列腺素，進而產生消炎及鎮痛的效果。
於1990年起發現有兩種COX，命名為COX-1及COX-2。COX-1是此酵素的生理型，於各組織時常表現並合成前列腺素來調節正常細胞的功能，例如COX-1可維持胃腸道微血管的完整性而有胃黏膜保護作用，可合成Thromboxane
A2調節血小板凝集作用。而COX-2卻是受發炎而誘發的酵素，在正常細胞中幾乎無法偵測到其存在，只有在病態時，如發炎或受到細胞激素刺激時才會被誘導生成，並大量製造前列腺素。因此如果一個NSAID能夠選擇性地抑制COX-2而不抑制COX-1，就可保有其消炎能力而減輕其副作用。目前已經核准上市，具有選擇性抑制COX-2的藥品包括Celecoxib
(Celebrex)及Rofecoxib (Vioxx)等，在治療劑量下不會影響COX-1，胃腸道黏膜傷害發生率較低。
再談到以COX-2抑制劑來預防大腸直腸癌。由於醫界發現COX-2在正常的大腸上皮細胞中幾乎完全不表現，在大腸腺瘤中的表現量有增加的情形，而在大腸癌組織中COX-2的表現量更大為提高，因此認為COX-2的高表現量可能與大腸上皮細胞的癌化有關。此外也發現長期服用Sulindac（一種非選擇性的NSAID），可使家族性大腸腺瘤增生症（簡稱FAP）病患的腺瘤大小及數量明顯減少。FAP是一種顯性遺傳性疾病，病患通常在年輕時即發病，在大腸內部長滿腺性息肉，而且這些息肉將來有非常高的機會會轉變為大腸癌。在有對照組的臨床試驗中發現Sulindac可使該類病患的腺瘤體積明顯縮小三分之一，且數量也減少四至五成。有人以傳統的阿斯匹靈來測試是否也有預防大腸癌的效果，在有對照組的情況下經回歸分析，證實長期服用阿斯匹靈的人將來發生大腸癌的機率較少。最近Celicoxib更被衛生主管機關核准用來治療具有APC基因缺陷的FAP病患。此外，在今年的新英格蘭醫學雜誌有一篇文章針對於曾經罹患大腸直腸癌的病患給予阿斯匹靈以預防大腸直腸腺瘤，這是一項隨機分配、雙盲的臨床試驗（N
Engl J Med 2003;348: 883-90），結果發現之前患有大腸直腸癌的病患，每天服用阿斯匹靈325 mg，可以有效地減少將來發生大腸直腸腺瘤的機率。
使用COX-2抑制劑來預防大腸癌的機轉，可能與該藥能夠使導致大腸黏膜上皮細胞癌化的某些分子的表現量減少有關。根據今年二月癌症研究雜誌（Cancer
Research 2003; 63: 586-592）的報告，於老鼠的大腸癌動物模型中發現使用COX-2抑制劑rofecoxib，可以使其大腸癌組織中與細胞惡性化有關的許多蛋白質的表現量明顯減少，這些蛋白質包括β-catenin、cyclin
D1、MMP-2、MMP-9、以及VEGF等，均有助於降低大腸癌細胞的惡性程度。此外，作者也發現使用rofecoxib的老鼠群與對照組相比，它們將來發生肝臟轉移的機率明顯降低許多，而且其存活期也較對照組延長許多。
使用COX-2抑制劑或其他NSAIDs來預防大腸癌仍有許多地方並不十分清楚，例如除了FAP其APC基因有缺陷的病患外，於其他大腸癌的病患是否也有預防的效果？該藥應該要服用多久？以及除了大腸癌之外，於其他癌症是否該藥也有預防的效果？這些都是值得進一步加以探討的問題。
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