針對乳癌替代5-FU及其他藥物的新研究
替代5-FU的口服給藥在臨床上經歷重大的發展，一些最近令人振奮的發現，在星期六會議的顯著處被報告出來。其他地區受到重大注意的，包括腫瘤發展的生化指標，荷爾蒙治療的新研究和光治療的研究。
Teh fluorinated pyrimidines：一個老藥的新給藥方式
Teh fluorinated pyrimidine 5-FU是一種使用將近四十年的抗代謝藥物。當以單一藥劑靜脈注射給藥時，在轉移性乳癌的病人可產生客觀的反應率約百分之15至20。由於首度代謝(被Dihydropyrimidine dehydrogenase(DPD)代謝)引起的口服生體可用率不佳，限制了5-FU口服的使用。在星期六下午的海報會議中，有幾個報告是針對和口服給予fluoropyrimidine前軀物相關的新給藥策略，如同5-FU和DPD抑制物口服合併給藥。
Capecitabine(截瘤達)是一個口服的5-FU前軀物，進入體內最後會被thymidine phosphorylase轉變為5-FU，此酵素在腫瘤組織發現比正常組織有較高的濃度。根據去年美國腫瘤臨床學會會議的報告資料，Capecitabine被FDA核准為轉移性乳癌病人經紫杉醇治療失敗後的緩解治療。今天，Blum及其同僚提出更新此資料的報告，在這個研究中有74位轉移性乳癌病人，之前已接受2至3種療法(其中一個療法必須包含有一種紫杉醇)，給Capecitabine 2500mg/m2/day(打兩週停一週) 。在這些之前經歷重重治療的族群中，客觀的反應率是百分之24，有反應持續的時間中位數是八個月。
在這些有明顯疼痛的病人中(在viaual analogue scale �d 20mm)，有百分之27顯示有明顯的改善。最常見嚴重的(第三/四級)毒性，包括腹瀉(百分之18) ，手足徵候群(百分之18)及噁心(百分之11) 。無論如何，僅有百分之4的病人經歷第四級的毒性。禿髮並不會發生在這些病人。這些持續追蹤的資料證實Capecitabine治療轉移性乳癌的效用。而以口服給予Capecitabine替代靜脈注射的化學治療藥劑提供更具吸引力的原因是，靜脈注射的化學治療藥劑發生不易處理的副作用機率更頻繁，需要做低於建議劑量的劑量調整。
來自東京的Yoshimoto和其同僚報告他們在其他口服fluoropyrimidine 5’-DFUR (Capecitabine的一個中間代謝物)的資料。這個Phase II的研究，評估口服5’-DFUR和口服cyclophosphamide的合併治療。在臨床試驗前，已證實cyclophosphamide會向上調整腫瘤中效素thymidine phosphorylase(TP)的濃度，它是負責把5’-DFUR轉變成5-FU。口服5’-DFUR(1200mg/day)及cyclophosphamide (100mg/m2/day)分兩次給予，持續兩週之後休息一週。在56位可評估的病人中，反應率為百分之61，有反應持續的時間平均數是8.8個月，治療失敗的中位數時間是13.8個月，而存活的中位數時間是29.4個月。幾乎三分之二的病人先前已接觸過5-FU及cyclophosphamide，嚴重的(第三/四級)毒性包括骨髓抑制約百分之21，腹瀉約百分之4，間質性肺炎約百分之2。這個試驗的結果令人印象相當深刻，這個合併療法清楚地保證更進一步的研究。
幾個研究測試了口服給予5-FU，合併使用酵素DPD抑制劑的給藥策略，DPD是負責代謝5-FU成非活性的代謝物。Eniluracil(亦即是776C85)是強大的DPD活性抑制劑。Smith和其同僚報告口服5-FU及Eniluracil Phase II的結果，每日給予侵犯性乳癌病人5-FU(1mg/m2)及Eniluracil(10mg/m2)兩次，35天內給予28天，可評估的病人不能在之前12個月內，接受侵犯性乳癌的化學治療或輔助性治療。在29位可評估的病人中，客觀的反應率是百分之52，此種治療有良好的耐受性。
Burris和其同僚測試同樣的合併療法，在侵犯性乳癌且對anthracycline及紫杉醇治療有抗藥性病人。他們報告在27位可評估的病人中，反應率是百分之11，目前研究持續在較高劑量下增加。最後，Klaasen和其同僚報告UFT和leucovorin(LV)及paclitaxel合併使用的可行性，UFT是ftorafur(1-(2-tetrahydro-furyl)-5-FU)和uracil以1:4的分子比例混合，uracil的作用為和ftorafur競爭抑制DPD。他們證實在paclitaxel和UFT/LV之間，沒有藥物動力學上的交互作用。這種治療的反應率是百分之31，MTD被更進一步的Phase II測試來定義。
治療反應的預測
一些報告使用幾個方法來預測全身性治療的反應，這些方法包括影像的研究，體外的敏感性分析及HER-2/neu分析。
Gennari和其同僚對9位轉移性乳癌病人接受傳統的化學治療後進行掃瞄，即在靜脈注射給予fluorine-18-deoxyglucose(FDG)後，以位射斷層檢查照像(PET)評估活動腫瘤細胞的代謝，被PET證實有較高的FDG吸收。作者顯示全身性治療的反應，可以治療後7日FDG吸收較基準值減少量來預測。
Parker和其同僚研究存活率和腫瘤技術最後的藥物抵抗力(EDR?)分析之間的關聯性。對102位早期乳癌而以CAF或CMF治療的病人，抽取腫瘤樣品進行計分。在這個分析中，較低的分數和最後的藥物抵抗力(EDR)有關，而較高的分數(3或4)代表有較低程度的藥物抵抗力。高分EDR的存在代表百分之73的5年存活率，相對於低分的EDR僅有百分之33的存活率。線性回歸分析證實，最後藥物抵抗力的分數和存活率的預測無關。
有兩個測量血漿中可溶性erbB-2的簡要試驗。Luffmer和其同僚在28位轉移性乳癌並接受每週paclitaxel治療的病人，測量其血漿中可溶性的erbB-2腫瘤蛋白(化學光分析Chiron DiagnosticsEmeryvilleCalif) 。這個分析中，百分之32是陽性反應(15U/ml)，蛋白質表現基準值中位數是65U/ml。在可測得erbB-2病人的反應率是百分之62，相對於整個族群是百分之36，顯示在預測紫杉醇敏感性可能是有用的。一個較大的試驗由Stender在1997年美國腫瘤臨床學會會議報告出來，雖然可溶性的erbB-2是高度的預測會減少存活期，卻無法預測paclitaxel或doxorubicin的敏感性。
Harris和其同僚在123位接受高劑量化學治療合併幹細胞移植後，繼續以加強性doxorubicin化學治療的轉移性乳癌病人，測量其血漿中可溶性的erbB-2 (Chiron Diagnostics ELISA assay) 。和以免疫組織化學法測量腫瘤中蛋白質的過度表現。腫瘤的erbB-2呈陽性反應和disease free存活期及整體存活期並無關聯。無論如何，血漿中高的可溶性erbB-2值(�� 20U/ml)，是代表壞的結果這個發現是和Stender的報告相同。
Schlotter和其同僚試圖定義erbB-2作為反應預測物的實用性，是erbB-2特有的性質或是其它的erbB家族成員也適用。作者使用2PCR技術定量整個erbB-2致癌基因家族(erbB-1,2,3,4)的平均gene copy numbers。在erbB-2陽性反應和paclitaxel/epirubicin合併的化學敏感性間，有明顯的正相關，但其它的erbB致癌基因則沒有關聯。這個結果證實之前報告提出的erbB-2過度表現可預測antracycline敏感性，並指出這種交互作用在erbB家族中是erbB-2特有的。
在停經前轉移性乳癌的治療卵巢切除加上Tamoxifen是優於僅有卵巢切除
Baccardo和其同僚報告在506位停經前轉移性乳癌的女性病人間，所做4個臨床研究的交叉分析結果，這些研究是比較LHRH類似物(goserelin或buserelin)單獨治療或和Tamoxifen合併治療的效果。這些研究中，大部分病人是動情素受器陽性反應的病人，合併治療造成下列明顯的改善：反應率(39�s 比30�s )，有反應持續的時間中位數(19.4比11.3個月)，progression-free存活期(8.7比5.4個月)，整體存活期(2.9比2.5年)。
Somatastatin類似物在荷爾蒙敏感的轉移性乳癌是無效的
Bajetta和其同僚報告在大約400位接受tamoxifen的轉移性乳癌病人所做的phase III試驗的結果。這個試驗是比較長效的somatastatin類似物(octreotide pamoate-OP LAR)和安慰劑治療的效果。Octreotide已知可壓制血清中類胰島素生長因子1 (IGF-1)，這是促進乳癌細胞有絲分裂的物質更進一步的試驗，因試驗期中的分析證實OP LAR在反應率及疾病進行的中位數時間，並沒有有利的效果而終止，且加入此藥物的治療有更多的胃腸毒性發生。
Aromatase抑制劑：多少比黃體素類藥物更有效且較少毒性
幾個研究已證實非類固醇性aromatase抑制劑多少比megestrol acetate更有效，且較少毒性。megestrol是一個黃體素類藥物，用於停經後婦女對荷爾蒙敏感的轉移性乳癌治療。megestrol基本的毒性是體重增加，對大部分女性是最不希望得到的影響。Kaufman和其同僚報告關於另一個aromatase抑制劑exemestane的發現，這個研究含蓋769位停經後婦女其轉移性乳癌對tamoxifen有抵抗力，將她們隨機分配以exemestane(每日25mg)或megestrol acetate(一天4次每次40mg)治療。雖然在客觀的反應率並無差異，exemestane造成疾病進行的中位數時間(4.7比3.8個月)及存活期(存活失敗比28.4個月)明顯改善。exemestane如預期的造成較少的體重增加。
光力學的治療(PDT)
有兩篇報告關於乳癌皮下組織轉移(CMBC)病人的光力學治療，PDT是使用光活性藥物，其集中於腫瘤細胞，被光活化後選擇性地破壞癌症細胞及其血管分布。Kaplan和其同僚報告他們使用合成茜草紫(tin ethyl etiopurpurin)的經驗，它比第一代photoporphyrins具有被更多穿透波長的光活化的優點。此藥和其它新藥的另外優點是更快的藥物排除率，因而有較低的光過敏危險。CMBC而正在接受全身性治療的病人，將其隨機分配為接受持續PDT或不治療臨床上的反應。在治療的損傷處比未治療的損傷處顯著更常發生毒性，包括在給藥位置的疼痛及壞死(百分之44)和輕微的皮膚光過敏(百分之40)。Wieman和其同僚報告luterium texaphryin(Lutrin) phase IB/IIA試驗的結果，證實皮膚的反應和建立可忍受的治療給藥方式。
臨床上的啟示
從這個各式各樣的會議可以帶走許多重點：
1. 在不久的未來預期可以看見幾個新的口服fluoropyromidine化合物-它們被大眾的接受程度，可能取決於它們的價格，耐受度及給藥的方便性。
2. 停經前對荷爾蒙敏感的乳癌女性病人，考慮藥物治療，手術或放射線治療的閹割外，再加tamoxifen-這樣的合併治療在臨床上可能看到最好的結果。
3. 對那些停經後女性在tamoxifen治療失敗後，仍有意願做荷爾蒙治療的病人。非類固醇性aromatase抑制劑是更有效，且較megesterol acetate有更少的毒性。