Taxanes新的應用策略

由三個小型的引導性化學治療臨床實驗指出taxanes將扮演愈來愈重要的角色在治療可切除的乳癌病人。

Docetaxel在做為第一線的化學治療可以增加反應率嗎?

Eremin博士主持的一個歐洲地區實驗用以評估docetaxel的角色在做為治療乳癌病人的第一線化學治療。此實驗的目的在決定以docetaxel做為連續引導性的化學治療對一開始合併化學治療(CVAP: cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, prednisone)無效的病人的效力。而一開始對合併化學治療有效的病人，則以docetaxel或CVAP療程治療，再比較docetaxel和CVAP療程的效力。

到目前為止，有148位腫瘤大於3公分或疾病分期為T2N3的病人加入本實驗，其中有69%的病人對第一階段CVAP療程有達到客觀的反應。有133位病人繼續接受第二階段的化學治療(其93位病人對第一階段CVAP療程有反應，再以隨機取樣的方式決定接受docetaxel或相同的CVAP療程之治療，另外40位病人因對第一階段CVAP療程沒有反應，直接接受docetaxel的治療)。以隨機取樣的方式決定病人接受docetaxel或相同的CVAP療程之治療這一組，發現接受docetaxel治療的病人較繼續接受相同的CVAP療程的病人有更好的反應率(如表一所示)。

* p=0.001

對第一階段CVAP療程治療失敗的病人，再接受第二階段docetaxel治療後，全部的反應率可達43%(8%完全反應，35%部份反應)。而對第一階段CVAP療程有反應的病人，再以隨機取樣的方式接受docetaxel或相同的CVAP療程的治療，可發現病人的病理反應率有很大的差別(docetaxel比CVAP療程的反應率分別為80%比56%，p=0.019)。本研究的結論認為docetaxel可以考慮在大型或局部的惡化性乳癌病人做為第一線的化學治療。

連續或同步的化學治療?

Miller博士的初期研究成果在對40位患有第二期或非發炎性第三期的乳癌病患，接受一項以docetaxel和doxorubicin做為引導性化學治療的預測實驗。連續性的化學治療是先接受每二個禮拜注射doxorubicin 75mg/m2三個週期，再接受每二個禮拜注射docetaxel 100mg/m2三個週期。而同步性的化學治療則是接受每三個禮拜同時注射doxorubicin 56mg/m2和docetaxel 75mg/m2共四個週期。在連續及同步的化學治療中，都利用GM-CSF來改善骨髓抑制的副作用。在治療的過程中，骨髓抑制的副作用是十分嚴重的問題，約有78%的病人會發生三到四級的白血球缺乏症。另外在連續性的化學治療的病人中有53%會發生三到四級的手足症，令人感到有趣的是手足症多半發生在接己接受完三劑的doxorubicin，而第一次施與docetaxel後。

經由初步的觀察，研究人員在結束三劑doxorubicin後，額外給予一星期的休息，再注射docetaxel，在過去十個病人的實驗中，都沒有人發生手足症。

連續或同步的化學治療實驗中，二者有相似的臨床反應，全部的反應率皆為72%，僅有4位病人(10%)的治療結果為病理上的完全反應或腫瘤僅殘存在原位，雖然有研究提出比較連續性與同步性的化學治療，有較多的病人在手術時發現癌細胞沒有侵襲到淋巴結，在接受連續性的化學治療後。比較較連續性與同步性的化學治療後，手術時發現癌細胞沒有侵襲到腋下淋巴結的病人數分別為10比4。

在推薦這項研究結果成為乳癌病人的標準療法前，必須有大型的追蹤研究。目前小型的臨床實驗發現其他引導性化學治療的病理反應通常會伴隨嚴重的骨髓抑制及手足症，如此使此引導性化學治療的成效遭到質疑。一個正在進行的NSABPB-27實驗，其內容是比較不同的順序及排程，在doxorubicin/cycloophosphamide(AC)-docetaxel做為引導性化學治療，和由EA Perez等人在最近所完成的NCCTG實驗，其內容為評估以AC和docetaxel治療轉移性乳癌的病人。上述的臨床實驗對乳癌病人以連續性的doxorubicin為基石加上docetaxel的化學治療，將有更明確的角色。這些小型實驗的價值在能有效的應用於大部的病人，尤其著重於改善治療所引起的副作用。

應使用單一藥物或合併藥物作為乳癌的引導性治療

一項由Budzar等人所完成的隨機實驗，將174位可手術的乳癌病人隨機分成二組接受引導性的化學治療，一組施以單一藥物paclitaxel (250mg/m2，注射超過24小時)，另一組則施以合併藥物FAC (fluorouracil, doxorubicin, cychlophosphamide)。二組都接受四個週期的治療。在引導性的化學治療完成後，評估其病理反應，再進行決定性的切除手術，手術完成後都再接受四個期的FAC治療。

完成四個期的引導性化學治療後，二組的臨床反應率皆為79%。接受FAC治療這組有33.3%的病人而接受paclitaxel治療這組則有40%的病人，在手術時發現其腫瘤明顯縮小至1公分以下，所以二組在病理上腫瘤殘留的程度是相似的。另外，原本病人對淋巴結有不同的侵犯程度，經二組不同的治療後，得到相似的結果。總結上述的研究成果，結論是不論病人是以paclitaxel或FAC做為引導性的化學治療，都得到相同程度的腫瘤縮小，而在二年無復發的存活率分別為94%比89% (paclitaxel比FAC)，也是相似的結果。

本研究的結果與稍後Pouillart等人在會場報告的數據有特殊的相關性。Pouillart的研究在比較以doxorubicin/paclitaxel(AT)或doxorubicin/ cyclophosphamide (AC)對T3或T4期的乳癌病人，進行引導性的化學治療，發現AT這組確實明顯的較佳的反應率。

結綸

總之，上述的三個小型實驗對可手術的乳癌病人而言，可能賦予taxane一個新的角色在引導性化學治療上。雖然這些實驗結果是有意思的且提供一條未來的研究方向，但因實驗的人數太少，限制了隨機取樣的可信度。目前對於應用taxane在治療局部可切除的惡化性乳癌病人上，尚未達到任何一致的結論。

有許多大型研究正在進行或計劃中，尤其是包含有利用生化指標來評估腫瘤對治療的反應及對藥物的抗藥性。在美國乳癌研究團體共同進行一項實驗，選擇HER-2/neu有過度表現的第三期乳癌病人，在決定手術前先接受doxorubicin及cyclophosphamide(加入或不加入dexrazoxane)的治療後，再以隨機取樣的方式決定接受每星期一次的paclitaxel或每星期一次的trastuzamab (Herceptin)的引導性化學治療。此研究同時探討HER-2/neu過度表現及黃體素接受體(estrogen receptor)與反應率的相關性。

臨床上的應用

• 在以doxorubicin為基石的短期治療後，連續給予docetaxel或許可以增加病人的反應率。
• 以同步或連續的doxorubicin和docetaxel治療乳癌病人，總體的反應率相似。
• 對可切除的乳癌病人，以單一藥物paclitaxel治療的成效類似於利用以doxorubicin為基石的多藥物合併治療。