局部乳癌治療的新觀念 (New Insights into Local-Regional Breast Cancer Therapy)

乳癌病人中大約有 20-30%有致癌基因HER-2/neu (又稱為 ErbB2)的過度表現。在早期乳癌，HER-2/neu基因的過度表現代表將來復發機率高但對doxorubicin藥物反應較為敏感。如果乳癌已經轉移，有HER-2/neu基因過度表現的病人對 trastuzumab (Herceptin* )都還會有反應。但如何篩選出病人的腫瘤真正是 HER-2/neu陽性 (指基因的過度表現)卻還有爭議。

目前偵測HER-2/neu基因的過度表現的方法是利用抗體來監測HER-2/neu蛋白(使用傳統免疫組織化學法, conventional immunohistochemistry [IHC])或基因複製擴大法(Gene amplification)，基因複製擴大法包括有傳統聚合酵素鏈反應( PCR)或螢光原位雜交分析法 (FISH)。

Dressler等人從523位(從 CALGB 8869)有腋下淋巴腺轉移乳癌以doxorubicin為基礎的輔助化療的乳癌病人以聚合酵素鏈反應(PCR)和螢光原位雜交分析法( FISH, VYSIS ER2neu DNA Probe kit)擴大基因來監測HER-2/neu基因的存在，與過去傳統使用免疫組織化學法(IHC)比較。結果IHC有HER-2/neu基因表現佔24%，而PCR有17%而FISH為18%。 FISH 與PCR的敏感度和特異性的比為 77% 和 96%。相同的，如果FISH與IHC比是敏感度是61%、特異性是97% 。在以10年中數的追蹤，在多變數分析發現 FISH-documented amplification 是無疾病存活期、整體存活期與對CAF化療劑量的反應是獨立預測因子。不過在所有結果上 FISH, PCR,和 IHC都非常接近。因此在偵測HER-2/neu基因的過度表現上，三種方法都可接受，至於選擇何種分析法，可就成本花費、案件多寡加以評估。

Paclitaxel. Pouillart等人對247位(臨床期別為T2-3, N0-1, M0)早期乳癌病人，手術前隨機投與doxorubicin (60 mg/m2) 加上cyclophosphamide (600 mg/m2)或 paclitaxel (200 mg/ m2 3-hour靜脈輸注)做4個療程。[2]整個療程完成後的評估，paclitaxel (AT) 這組有較好的臨床反應率 (85% 比 66%),亦有較高的臨床完全反應率(14% 比 9%)、病理組織完全反應率( pathologic CR rate, 16%比 10%)，施行保存乳房手術亦會有較高的機會(56% 比 45%)。不正常的左心室排出率在 cyclophosphamide (AC)這組為6%而在AT這組只有3%。在研究分析的進行中，無疾病存活期或整個存活期在兩組之間並沒有差別。

HER-2/neu基因的過度表現和對藥物的反應的相關性，在大會的海報上亦有報告[3]。 89件腫瘤檢体藉由IHC (CB11 antibody) 和PCR來分析HER-2/neu基因的過度表現，証明HER-2/neu基因的過度表現與所有反應率有極佳的相關性，但HER-2/neu基因的過度表現與病理反應率反而沒有相關性。

巴西Anelli等人報告其臨床試驗，評估doxorubicin (60 mg/m2) 併用 paclitaxel (135-175 mg/m2 經 3小時靜脈輸注)做為術前化療[4]。50位IIIB期乳癌病人接受3次療程的化療。結果有臨床客觀反應( 指腫瘤大小減少50% 以上)佔 78%，病理完全反應率有16%。有 Wild-type p53基因表現會有較高的反應率，但是否有 HER2-neu基因的過度表現或血清的PSA, CEA, and CA15.3皆與藥物反應率無相關性。 紐約大學Formenti 等人報告[5]，他們對28位有局部廣泛性乳癌用單一藥品和放射線治療併用，結果有90% 臨床反應率和33% 完全反應率。作者同時報告與腫瘤有關的生物學上的差異(如tubulin isoforms)與病理反應率的相關性。

Docetaxel : 星期天的會議有兩篇用docetaxel做為術前化療的觀察報告的海報。第一篇是Chollet等人 [6]。他的研究是將 IIA至IIIB 期的40位乳癌病人接受6個療程單一 藥物docetaxel (100 mg/m2)的治療。可供評估的20位病人中，有高達 53%的臨床完全反應率，可施行乳房保存手術有75%；病理反應率有 25%。 研究者同時提出腫瘤的反應率與docetaxel療程的次數有直接的關係。

最後是Doliny等人[7]對局部廣泛性乳癌的14病人投與 3-4次療程的 docetaxel (70 mg/m2) 和 cisplatin (70 mg/m2)。在這小研究中，每位病人的腫瘤都縮小 50% 以上，臨床完全反應率 29%。

Canadian 和 Danish兩組的臨床研究報告，肯定清楚地指出對乳房切除後有局部復發的高危險群做胸壁放射治療的角色已有兩年 [8,9]。放射治療可降低50%局部再復發，以致在往後10-15 年的追蹤約有10%絕對存活率的改善。許多專家相信大於5公分的腫瘤或有4個淋巴結以上轉移者都必須做放射治療，但對低危險群(癌細胞轉移之腋下淋巴結少於3個)倒沒有一致的共識。

Ragaz等人報告自上次報告以來，隨著2年的追蹤更新加拿大的臨床試驗[10]。 同時分析腫瘤細胞有淋巴結的中度和廣泛程度的囊外擴散(medium and extensive extracapsular spread (EES) 的預後影響及放射治療對其效果。EES大約佔本研究人數300位的半數，其整體存活率是明顯較差 (42% 比 57%)。.

放射治療(RT)對腋下1-3 個癌細胞淋巴結轉移和有EES，整體存活率有明顯的改善(39% 比 65%)。 EES 亦可代表有1-3 個腋下淋巴結轉移當成做乳房切除術後胸壁放射治療的適應症。

Lohrisch等人對6804 位早期 (T1-3, N0-1)乳癌女人追蹤近4年(中數)評估局部乳癌的影響 (內側比外側單邊, median vs. lateral hemisphere)[11]。中央與中心多處的腫瘤不包括在本研究分析中。內側比外側腫瘤一般都明顯較小 (1.84比1.99公分) 且較少有腋下淋巴結轉移(25% 比37%)。以全身輔助化療治療，內側腫瘤的無疾病存活率與整體存活率明顯較差(表一)。這種趨勢在沒有做化療低危險群並沒有記錄。

表 I. 內側與外側腫瘤無疾病存活率與整體存活率的比較

作者認為內側位置乳癌的預後之所以較差是因為內側的乳房淋巴轉移常常被掩藏而未發現，對於這群病人的內側乳房淋巴結應可施以放射治療。

病人常在接受輔助化療後常抱怨注意力無法集中與記憶力減退。這些主訴的量化很困難，常常是因由病人與醫師間，對癌症的診斷與治療的壓力所造成的煩惱。過去有一篇關於乳癌病人在接受高劑量化療後認知功能失調的評估報告。今天Phillips等人的海報刊出對乳癌病人認知功能的評估[12]，此研究是對31位在接受輔助化療後認知功能的評估。有40位病人在做完輔助化療已超過一年，另外一組有36位健康的婦女來比較。作者是使用High Sensitivity Cognitive Screen (HSCS)來評估認知功能和 Profile of Moods States (POMS)測驗來評估心情的混亂度( mood disturbance)。

在HSCS比較上，分數越高表示認知功能越差。在記憶和語言上，做過輔助化療比健康的婦女平均HSCS分數有明顯意義的要來的高，對先前就有做過化療病人的分數就介在中間。POMS分數，兩組之間都沒有差別，因此心情的改變無法解釋是輔助化療的不良反應所造成的。作者認為如果這些發現能夠在將來的研究被證實，病人將被告知以上這些情形，至於可能的機轉是應該在將來被研究探討。

1. 目前有許多方法可偵測 HER2/neu陽性。臨床醫師應該瞭解在其工作的醫院 所謂”陽性”的意義。至於何種方法會成為其標準，則可就成本花費、案件多寡因素加以評估。

3. 乳房切除後的放射治療，對有腋下1-3 個淋巴結轉移的廣泛程度的淋巴囊外擴散 ( "extensive" spread of tumor cell beyond the lymph node capsule)的病人是相當合理的選擇。
4. 內側腫瘤比外側腫瘤有明顯較高的再發率，可能是因為內側的乳房淋巴轉

移常常被掩藏而未發現。

5. 輔助化療後的認知功能失調也許是真的，而不是病人的想像。不過還需要更多這方面的研究。