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抗癌新藥Rituximab

以抗CD20單株抗體來治療復發性低惡性度非何杰金氏淋巴瘤

台北榮民總醫院內科部腫瘤科主治醫師 王緯書
    前言

對於復發性非何杰金氏淋巴瘤之治療,仍然是醫界甚為棘手的問題之一。對超過百分之五十的中、高惡性度非何杰金氏淋巴瘤,以及絕大多數低惡性度非何杰金氏淋巴瘤的病患而言,以傳統的化學藥物來治療是無法治癒的。這些病患終將因淋巴瘤復發無法控制而死亡。因此,如何研發新的、有效的抗淋巴瘤藥物一直是醫界努力的方向。歷年來,有許多種不同的抗淋巴瘤化學藥物組合包括ESHAP、DHAP、EPOCH等被提出,這些組合雖然可以達到相當程度的緩解率,然而它們所能達成的無病存活期均相當有限,又因受限於病患之年齡、體能狀況、以及心臟功能等因素之限制,能進一步接受骨髓或週邊血液幹細胞移植的病人又只佔少數,大部份病患仍將於治療後兩年內復發。然而此一情況可能隨著一種新藥的被發現而改變,就是利用抗CD20單株抗體來治療復發性低惡性度非何杰金氏淋巴瘤。目前此種抗CD20單株抗體已由美國羅氏大藥廠研發成功,並已通過美國食品藥物管理局(FDA)之審核而上市,命名為rituximab(商品名Mabthera)。此研究也為癌症之免疫治療開創了一個新的里程碑--抗體治療。

Rituximab之作用機轉

CD20抗原係一32-kD不含醣鏈之磷蛋白,它是一種橫跨膜抗原(transmembrane antigen)。它幾乎存在於所有B-淋巴球的表面。當初會選擇抗CD20單株抗體來治療復發性低惡性度非何杰金氏淋巴瘤,其原因有二:第一、於歐美國家超過百分之九十之低惡性度非何杰金氏淋巴瘤都是B-細胞所構成,它們都含有CD20抗原。第二、CD20抗原雖然存在於幾乎所有成熟的B-淋巴球的表面上,但是在較為早期之造血幹細胞(stem cell)、早期前B-細胞(early pre-B cell)、抗原呈現網狀樹突細胞(antigen-presenting dendritic reticulum cells)、正常的漿細胞以及其他正常組織之表面並不含有CD20抗原,因此這項治療並不會影響造血功能。此外CD20抗原亦存在於B-細胞慢性淋巴性白血病之細胞膜上。Rituximab(商品名Mabthera),是一種抗CD20單株抗体,它能與橫跨膜抗原CD2O結合。它在B淋巴細胞上與CD2O抗原結合後引起免疫反應,促使B-細胞的溶解。細胞溶解的可能機制包括補体依賴細胞毒殺作用及抗体依賴細胞毒殺作用(ADCC)。在試管內的研究已證明,對有些化學藥物產生抗藥性的B-細胞淋巴瘤細胞對rituximab仍然敏感。亦有研究人員發現當抗CD20單株抗體與B-淋巴球的表面上之CD20抗原結合時,會明顯影響B-淋巴球之分化並阻斷其細胞週期。

臨床試驗

於Maloney等人所報告(Blood 1994)的早期第一相臨床試驗顯示,以抗CD20單株抗體單一劑量500mg/m2以及每週375mg/m2可以產生有效的療效,而且其毒性可以為病患所接受。於此劑量下病患最常出現的毒性為發燒、寒顫(rigor)、以及肌肉酸痛等現象。病患於接受抗CD20單株抗體治療後數天內,其CD-19陽性之B-細胞數量會降到谷底,且這種B-細胞數量下降之現象可持續二至三個月。至於是否病患會因為B-細胞淋巴球的功能受到大量抑制而出現容易得到感染的情形,作者也針對此問題作了一系列研究,發現於治療後二至三個月的觀察期間,雖然B-細胞的數量會降到谷底,然而病患血清中的免疫球蛋白IgG、IgM、補體濃度以及血小板數量並未明顯下降,而且臨床上病患並未出現容易得到感染之情形。 於第二相臨床試驗(Maloney DG, et al. Blood 1997)中,作者報告了三十七位先前接受過傳統之化學/放射治療失敗之復發性低惡性度非何杰金氏淋巴瘤病患進入研究。他們接受每週靜脈注射rituximab 375mg/m2,連續四週為一療程。結果發現竟有25位病患達到緩解(含完全及部分緩解),緩解率為86%。其中數緩解期(median remission duration)為一年。於17位治療後達到緩解的病人分析其無病存活曲線顯示,於治療後一年有30%的病患仍然維持緩解,於治療後追蹤三年沒有任何一位病患仍然維持緩解,亦即所有的病患仍然均告復發。

Rituximab合併化學藥物之臨床試驗

最近Czuczman等人率先於學會報告以rituximab合併傳統治療惡性淋巴瘤之化學治療組合CHOP,來治療35位低惡性度淋巴瘤的病人。於這35位病人當中,有百分之八十的病人先前並未接受過化學治療,而且有83%病患為stage 3或4。此種將單株抗體合併化學藥物之理論基礎在於:一、此兩種治療單獨使用時,對低惡性度淋巴瘤均有效;二、此兩種治療之作用機轉不同,理論上不會有交叉抗藥性之產生;三、rituximab與CHOP治療引起之毒性並無明顯之重疊情形。Czuczman等人設計之治療方式為rituximab 375mg/m2體表面積,每週一次,共6次的靜脈滴注,加上每三週一次共兩次標準劑量之CHOP化學治療。結果發現治療之緩解率高達100%(包括60%完全緩解以及40%部份緩解),此外即使於部份緩解的病人,其腫瘤大小於二維空間影像檢查其截面積亦平均減少達87%。於8位骨髓或週邊血液淋巴細胞bcl-2聚合脢鏈反應(PCR)呈陽性的病患中,有7位經此治療後其bcl-2轉為陰性,這是標準劑量CHOP治療所無法達到的。特別值得注意的是此一療法所達到的緩解期極長,於31位緩解的病人經追蹤9至27個月後仍然處於緩解狀態。然而此一療法之副作用也較rituximab單一藥物治療來得大,有58%病患出現第三至四級的嚴重性嗜中性球減少之現象;7.5%病患出現嚴重血小板減少之現象;20%出現因白血球降低而感染發燒需要住院治療。

Rituximab之藥物動力學

Rituximab以125、250或375mg/m2体表面積給藥,每週一次共4劑靜脈滴注治療病人時,血中抗CD20抗体濃度隨劑量的增加而增加。接受375mg/m2劑量的病人,第一次注射後,rituximab的平均血清半衰期是68小時;第四次注射後,血清半衰期的平均值是189.9h。此外,有臨床療效的病人的rituximab血清濃度在統計上明顯增高。在第一劑後,周邊血液之B-細胞數顯著降到正常以下,6個月後開始恢復,在治療完成後9到12個月之間B-細胞數回復正常。

Rituximab之副作用

Rituximab以靜脈滴注可能引起之副作用主要包括發燒及寒顫,大部份發生在第一次注射前2個小時內。其他常見的相關症候群包括惡心、蕁麻疹/皮疹、疲乏、頭痛、皮膚發癢、支氣管痙攣,舌或喉腫脹感(血管神經性水腫)、嘔吐、瞬時血壓過低、潮紅、心律不整及腫瘤疼痛等。病人發生心臟狀況如心絞痛及充血性心衰竭的惡化現象較少見。這些副作用的發生率會隨著後續注射而減少。少數病人會發生血球數目異常現象,通常很輕微而且可以改善。有1.8%的病人會發生較嚴重的血小板減少症及嗜中性白血球減少症,1.4%的病人則發生貧血,因此治療期間,需定期追蹤血球計數。靜脈滴注rituximab時不得以快速輸液(bolus)方式給藥。目前尚未用rituximab進行動物生殖毒性研究,亦不知道在給懷孕婦女給予該藥時,是否會影響生育能力。然而由於已知免疫球蛋白IgG會越過胎盤,除非可能的利益大於潛在的危險,否則不應給予孕婦rituximab,而且在使用rituximab治療期間及之後12個月間,育齡婦女應使用有效的避孕方法。授乳期間若使用rituximab是否會在母奶中排出不得而知 .然而,既然母親的免疫球蛋白會進入母奶中,就不應給予哺乳婦女該藥。

Rituximab之劑量、給藥方式及副作用之處理

成人建議劑量為375mg/m2體表面積,每週一次,共4劑的靜脈滴注,可於門診給藥。為避免發生過敏反應的發生,可於每次治療前30-60分鐘給予抗組織胺藥物(例如:diphenhydramine)或類固醇。於第一次治療時建議初期滴速為50mg/小時,隨後以每30分鐘50mg/小時的量逐步增加。如果出現過敏反應,如低血壓或支氣管痙攣,應暫時減緩或中止靜脈滴注,並給予抗組織胺藥物、增加生理食鹽水或給予支氣管擴張劑,待病人症狀改善後,再以先前一半的速度繼續靜脈滴注。後續靜脈滴注可以1OOmg/小時的速度開始,最高可達400mg/小時。原有肺部疾病的病人,發生支氣管痙攣的危險性會增加。由於在rituximab靜脈滴注期間可能發生瞬間血壓過低,因此在治療前12小時及整個治療期間,應考慮停用抗高血壓藥物。患有心臟疾病(例如心絞痛、心律不整或心衰竭)的病人應予密切監視。由於rituximab是一種抗體,也就是蛋白質,因此於靜脈注射時可能會引起過敏性反應。在給藥期間,如有過敏性反應時,可立即使用治療過敏性反應的藥物,例如腎上腺素、抗組織胺、及類固醇等。對產品成分或鼠蛋白質有已知過敏性的病人不得使用此藥。

Rituximab使用時應注意事項

Rituximab是以無菌、無防腐劑安瓶供應的透明無色液體。在無菌條件下抽取rituximab 在裝有無菌的0.9%生理食鹽水溶液或0.5%葡萄糖溶液的輸液袋中,稀釋到l-4mg/ml的濃度。混合溶液時,宜輕輕倒轉袋子以避免起泡。由於產品不含抗菌防腐劑或抑菌劑,因此必須遵守無菌技術。在給藥前,應憑視覺檢驗注射藥物是否變色。將藥瓶儲存在攝氏2到8度之間。未稀釋的藥瓶則應避免陽光直射。Mabthera預製輸液在室溫下能保持穩定12小時。預製溶液不立即使用時、可在冰箱(攝氏2到8度之間)存放24小時,而不影響穩定性。Mabthera與聚氯乙烯(polyvinyl chloride)或聚乙烯(polyethylene)袋或注射器之間並未有不相容性。

結論

以每週一次抗CD20單株抗體rituximab來治療復發性低惡性度非何杰金氏淋巴瘤為一相當有效的治療方式。未來將這項治療用於其他種類的淋巴瘤,或其他低惡性度B-淋巴細胞疾病,如慢性淋巴性白血病,或合併化學治療以增加其療效,是值得繼續研究的方向。

登錄日:90年5月11日