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抗癌新藥:泛蛋白-蛋白酉每體抑制劑

台北榮民總醫院腫瘤科 王緯書醫師

  隨著對癌細胞分子生物學的了解,有許多新藥,包括針對各種癌細胞內訊號傳導的阻斷劑,近年來如雨後春筍般出現,屢屢在癌症的治療上立下新的里程碑,為病患提供更為有效且副作用更小的治療方式。

  在抗癌新藥的研發上,最近相當值得注意的就是泛蛋白-蛋白酉每體抑制劑(ubiquitin-proteasome inhibitor)類藥物的發展。泛蛋白(ubiquitin)是一種小分子酸性蛋白質,其分布甚廣,從細菌到哺乳類動物體內都有。它的主要功用在於將細胞質中即將被分解的蛋白質予以標示,然後把有標記的蛋白質經由蛋白酉每體(proteasome)加以清除。事實上細胞並不需要同時含有所有的蛋白質,無論正常或異常的蛋白質,都必須照著一定的模式來循環。它們在需要用到時才被製造,在用不到時會被摧毀,一再的循環以維持細胞的正常運作。

  細胞去除蛋白質廢物時,例如用不到的、摺疊錯誤(misfolding)的、甚至於有害的蛋白質,必須先將這些蛋白質進行泛蛋白化(ubiquitination),亦即接上泛蛋白,這個過程需要許多酵素的幫忙才能完成,將多個排成鏈狀的泛蛋白分子附著於欲分解的蛋白質上。一旦這個蛋白被多個排成鏈狀的泛蛋白附著(polyubiquitinated),它就會被另一個較大的稱為蛋白酉每體(proteasome)的酵素複合體所辨認並分解,成為小的胜太,細胞就能夠清除這些不需要的蛋白,這個過程需要酵素∼泛蛋白連結酉每Ubiquitin ligase以及ATP來標記細胞不需要的蛋白,以利蛋白酉每體辨識,這個系統是人體防禦癌症的重要機轉之一。泛蛋白-蛋白酉每體系統所控制之蛋白分解,調控許多重要之細胞功能,於動物與酵母菌方面之研究顯示受該系統所調控之細胞功能,包括細胞分裂、DNA修復、凋亡、轉錄調控、訊號傳遞等。

  細胞中的有害蛋白質,如果因為某些因素無法將它們去除,有可能會助長一聯串基因缺陷的累積,而最終誘發細胞成長失控造成多種疾病,甚至產生癌症。例如涉及控制細胞分裂與修復DNA的BRCA1基因在乳癌及卵巢癌常可發現有突變體,這種突變體會擾亂ubiquitin附著機制,因而產生癌症。科學家利用這個原理設計出可以抑制蛋白酉每體活性的藥物,這些藥物可引起癌症細胞之凋亡,並抑制癌細胞之蔓延與轉移。

  目前蛋白酉每體抑制劑已進一步用於源自於淋巴細胞腫瘤之治療上,如多發性骨髓瘤。在腫瘤的發生上,相當值得注意的即是和轉錄因子NF-(B有關的細胞轉錄過程。NF-(B的活性在免疫細胞以及腫瘤細胞常常很活躍,在正常情況下細胞內多餘的NF-(B會在細胞質中和一種抑制性蛋白質I(B結合,而無法進入細胞核中表現其功能。但在癌細胞中,磷酸化的I(B會和泛蛋白結合而被蛋白?體所辨識及分解,因此NF-(B就可以進入細胞核中,進一步啟動許多與細胞週期進展及抗凋亡因子(anti-apoptotic factors)產生有關的基因,使腫瘤細胞得以進一步增殖、壯大。但當使用蛋白?體抑制劑(如bortezomib;velcade)後,I(B被蛋白?體破壞的程度減少,因此NF-(B就會一直處於和I(B結合的狀態,無法進入細胞核中發揮其轉錄功能,因而抑制癌細胞的生長,並促進其凋亡。

  在初期的體外實驗中,發現bortezomib對多發性骨髓瘤細胞、慢性淋巴性白血病細胞、及淋巴芽球細胞(lymphoblasts)都有相對不錯的毒殺效果。而在對多發性骨髓瘤的臨床研究上,第二期(phase II)、針對多種藥物無效的病患其反應率仍有35%,其中數存活期可達16個月,療效相當好,副作用也不大。這類藥物在其他的固體腫瘤,例如攝護腺癌以及肺癌也有部分療效,與其他化學藥物合併使用以進一步增加療效,是目前正在積極研究的方向。

登錄日:94年4月8日