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抗癌新藥:COX-2抑制劑

台北榮民總醫院 腫瘤科 王緯書醫師

阿斯匹靈自十九世紀上市以來,就獨領風騷近百年,後來有不少作用機轉類似的非類固醇類消炎鎮痛劑(NSAIDs)如naproxen,indomethacin,ibuprofen等陸續被研發上市。在1960年起科學家因為研究前列腺素並發現阿斯匹靈的作用機轉,才真正瞭解這一類藥物消炎、止痛及退燒的機制。當組織受到某種刺激如外傷、感染等會活化酵素cyclooxygenase(COX),使花生四烯酸大量轉變為PGE2、PGF2α等前列腺素,進而產生血管擴張以及紅、腫、熱、痛等發炎反應。NSAIDs主要是藉由抑制COX來阻斷花生四烯酸轉換成前列腺素,進而產生消炎及鎮痛的效果。然而每一種NSAID的消炎止痛程度不同,而且造成各種不同的副作用如胃腸不適、腎臟傷害、抑制血小板凝集等機率亦各有差異。

於九○年起發現許多細胞含有兩種COX,命名為COX-1及COX-2。COX-1是此酵素的生理型,稱為結構性酵素(Constitutive enzyme),具有管家功能,於各組織時常表現並合成前列腺素來調節正常細胞的功能,幫助身體恆定狀態的維持。例如COX-1可維持胃腸道微血管的完整性而有胃黏膜保護作用,可合成Thromboxane A2調節血小板凝集作用,並藉由調整腎血管阻力、血流量、鈉離子的排泄、ADH的拮抗作用達到控制腎臟血流。而COX-2卻是受發炎而誘發的酵素,在正常細胞中幾乎無法偵測到其存在,只會在病態時,如發炎性刺激或受到細胞激素(cytokines)刺激時才會被誘導生成,並大量製造前列腺素。因此如果一個NSAID能夠選擇性抑制COX-2而不抑制COX-1,就可保有其消炎能力而減輕其副作用。由於長期服用NSAIDs的病患一直受到胃腸傷害,包括胃糜爛、消化性潰瘍與消化道穿孔、出血等副作用的困擾。因此COX-2選擇性抑制劑為減低NSAIDs的胃腸道毒性提供了一個解決方法。目前已經核准上市,具有選擇性抑制COX-2的藥品包括Celecoxib (Celebrex)及Rofecoxib (Vioxx)等。Celecoxib的COX-2/COX-1抑制比率為375倍,而Rofecoxib的COX-2/COX-1抑制比率更高,超過800倍,為新一代選擇性抑制COX-2的NSAIDs,在治療劑量下不會影響COX1,胃腸道黏膜傷害發生率較低。

再談到以COX-2抑制劑來預防大腸直腸癌。由於科學家發現COX-2在正常的大腸黏膜上皮細胞中幾乎完全不表現,在腺瘤中的表現量有增加的情形,而在大腸癌組織中COX-2的表現量更大為提高,因此認為COX-2的高表現量可能與大腸黏膜上皮細胞的癌化(carcinogenesis)有關。此外醫界也發現長期服用Sulindac(一種非選擇性的NSAID),可使家族性大腸腺瘤增生症(familial adenomatous polyposis coli;簡稱FAP)病患的腺瘤大小及數量明顯減少,或許可以降低將來罹患大腸癌的機率。家族性大腸腺瘤增生症是一種顯性遺傳性疾病,病患通常在年輕時即發病,在大腸內部長滿腺性瘜肉,而且這些瘜肉將來有非常高的機會會轉變為大腸癌,科學家在有對照組的臨床試驗中發現Sulindac可使該類病患的腺瘤體積明顯縮小三分之一,且數量也減少四至五成。有科學家以傳統的阿斯匹靈來測試是否也有預防大腸癌的效果,在有對照組的情況下經回歸分析,證實服用阿斯匹靈為是否會產生大腸癌的獨立預後因子,也就是說長期服用阿斯匹靈的人它們將來發生大腸癌的機率較少。最近Celicoxib更被衛生主管機關核准用來治療具有APC(adenomatous polyposis coli)基因缺陷的FAP病患。

使用COX-2抑制劑來預防大腸癌的機轉,可能與該藥能夠使導致大腸黏膜上皮細胞癌化的某些分子的表現量減少有關。根據2003年二月癌症研究雜誌(Cancer Research 63, 586-592)的報告,科學家於老鼠的大腸癌動物模型中證實,使用COX-2抑制劑rofecoxib,可以使老鼠身上的大腸癌組織中與細胞惡性化有關的許多蛋白質的表現量明顯減少,這些蛋白質包括β-catenin、cyclin D1、MMP-2、MMP-9、以及VEGF等,均有助於降低大腸癌細胞的惡性程度。此外,作者也發現使用rofecoxib的老鼠群與對照組相比,它們將來發生肝臟轉移的機率明顯降低許多,而且其存活期也較對照組延長許多。

使用COX-2抑制劑或其他NSAIDs來預防大腸癌仍有許多地方並不十分清楚,例如除了FAP其APC基因有缺陷的病患外,於其他大腸癌的病患是否也有預防的效果?該藥應該要服用多久?以及除了大腸癌之外,於其他癌症是否使用COX-2抑制劑或NSAIDs也有預防的效果?這些都是值得進一步加以釐清的問題。

登錄日:92年7月18日