抗癌新藥Topotecan
台北榮民總醫院腫瘤科 王緯書醫師
近年來以DNA topoisomerase為作用標的的抗癌化學藥品，是醫藥界研究的重點之一。這些藥物包括赫赫有名治療大腸直腸癌有特效的irinotecan（商品名Campto；抗癌妥），以及今天的主角topotecan（商品名Hycamtin；癌康定）。Topoisomerase抑制劑與紫杉醇類藥品，被認為是近年來引入臨床最重要的兩大類新的抗癌藥物。
Topotecan是喜樹鹼（camptothecin）的半合成衍生物，它的抗癌機轉在於能夠抑制酵素topoisomerase
I。因為該酵素負責催化DNA單股可逆性的斷裂與再連接，所以可以將纏繞的DNA雙股鬆開，有助其複製。Topotecan可以干擾DNA複製過程中於複製叉（replication
fork）部位發生斷裂的DNA單股之再連接，因而導致細胞死亡。Topotecan是轉移性卵巢癌與小細胞肺癌治療的新武器。該藥一九九六年在美國以優先審查方式核准上市，當時所通過的適應症為轉移性卵巢癌，目前增加了小細胞肺癌。Topotecan目前於國內被核准的適應症為轉移性卵巢癌與小細胞肺癌的第二線化學治療。
早期卵巢癌之治療係以手術切除為主，並視需要給予輔助性化學治療，晚期（轉移性）卵巢癌則以化學治療為主。長期追蹤第4期轉移性卵巢癌病患之存活率可以發現，即使使用現代化含有cisplatin之化學治療組合，其存活仍然很不樂觀。傳統上治療晚期卵巢癌第一線最有效的藥物就是cisplatin加上cyclophosphamide，於1996年有一篇文章在新英格蘭醫學雜誌以隨機分配臨床試驗證實，靜脈注射paclitaxel加上cisplatin要比傳統的cyclophosphamide加上cisplatin來得好，其反應率較優（73﹪vs.
60﹪），病患之中數存活期也較長（38個月vs. 24個月），因此這篇文章證明paclitaxel加上cisplatin才是目前治療第晚期卵巢癌第一線最有效的藥物。
有好幾種新藥用來治療卵巢癌目前正積極進行評估當中，其中最具成效的就是topotecan。有一項隨機分配臨床試驗比較topotecan
(1.5mg/m2連續五天)與paclitaxel (175mg/m2)於復發性卵巢癌，結果發現兩者之反應率分別為21%及14%（p=0.20），兩組之中數反應期相似（23週vs.
16週; p=0.48），兩組之中數存活期亦相似（63週vs. 53週; p=0.87），顯示就復發性卵巢癌之第二線化學治療而言，topotecan並不遜於paclitaxel，因此美國食品藥物管理局核准topotecan可用於復發性卵巢癌之治療。Topotecan之主要副作用為骨髓抑制，有79%病患會發生第4級的白血球減少症，因此也限制了topotecan與與其他化學治療藥物合併合用之可行性。
另一項隨機分配臨床試驗比較topotecan與微脂體包裹之doxorubicin（liposomal-doxorubicin）用來治療先前曾經接受過第一線含鉑類之化學治療組合無效，或是復發的轉移性卵巢癌病人。一共有474位病患進入研究，分為兩組，239人接受liposomal-doxorubicin，另一組235人接受topotecan。其治療之反應率兩組相似(19.7%
vs 17.0%)，其中數存活期兩組也相似（60週 vs. 56.7週），此外其無惡化存活期兩組亦相近(p=0.095)。就之前曾對鉑類治療有效的病人而言，使用liposomal-doxorubicin其無惡化存活期比接受topotecan組來得好（28.9週vs.
23.3週，p=0.037），就總存活期而言，接受liposomal-doxorubicin組亦明顯較佳（108週vs.
71週，P=0.008），此外，就血液毒性而言，liposomal-doxorubicin也比topotecan輕。因此作者認為liposomal-doxorubicin對轉移性卵巢癌病人也是很有價值的化學治療藥物。Liposomal-doxorubicin（商品名Lipo-Dox）目前於國內也已通過衛生署核准，用於轉移性卵巢癌的第二線化學治療。
Topotecan目前於國內被核准的另外一項適應症就是小細胞肺癌的第二線化學治療。小細胞肺癌於初診斷時，只有四分之一是侷限期（limited
stage），有四分之三屬於擴散型（extensive stage）。然而不管是侷限期或擴散型均必須接受複合式化學治療，再輔以放射治療。對於肺內原發病灶部位以及縱膈腔的放射線治療，可以改善局部控制率並延長病患的存活。除非是進入臨床試驗，否則手術切除對小細胞肺癌而言並不建議。目前並無臨床研究顯示在化學/放射線治療達到緩解之後，使用那一種藥品可以有效預防小細胞肺癌的復發或轉移，其預後仍然不佳，侷限期病患之三年存活率為40%，擴散期病患之三年存活率為10%，五年存活率更降到5%以下。
小細胞肺癌的主要治療方式為化學治療，並輔以放射線治療，如果不提供治療，多數病人會在六個月內死亡。基本上小細胞肺癌對化學治療相當敏感，於接受化學治療後腫瘤大都會明顯縮小甚至消失，臨床症狀得以改善，存活其也會延長數月之久。不過，大多數病患於短期內均會復發。目前小細胞肺癌的標準治療方式是以cisplatin為主的複合式化學治療，常常會合併etoposide（VP-16）一起使用。最近有幾個新藥包括topotecan，被證明具有對抗小細胞肺癌的效果。
Topotecan為第一個被FDA核准用於小細胞肺癌第二線化學治療之抗癌藥物。在一個第三相隨機分配臨床試驗中顯示，topotecan單一藥物（n=107）用於復發性小細胞肺癌之療效與CAV配方（n=104）相當，其反應率分別為24%及18%，其中數反應期於兩組亦相似（14
vs. 15週），其中數存活期於兩組亦相似（25.0 vs. 24.7週；p=0.80）。研究亦發現與CAV配方相較，topotecan更能夠有效改善小細胞肺癌所引起之氣促、食慾不振、聲音嘶啞、疲倦、以及影響日常生活作息等相關症狀。
Topotecan在人體內有30%是經由尿液排出體外，因此肌酸酐擴清率不佳的病患必須調整劑量。使用Topotecan後所引起之造血系統毒性則較為嚴重，第3或第4級嗜中性球減少症、貧血、及血小板減少症之發生率分別為70%、42%、及29%，部分病患必須給予白血球生長因子（G-CSF）以減少嚴重感染之發生。Topotecan引起之非造血系統毒性多十分輕微，包括食慾不振、噁心、腹痛、疲累等均不常見。
