Raloxifene: 新一代的SERM
台北榮民總醫院 內科部 腫瘤科 顏厥全醫師
前言
Raloxifene hydrochloride (商品名:
Evista 鈣穩錠)是新一代的選擇性動情激素受體調節劑(selective estrogen-receptor
modulator，簡稱SERM)，最近被美國食品及藥物管理局(Food and Drug Administration，簡稱FDA)批准用於停經後婦女骨質疏鬆症的預防與治療。Raloxifene在骨骼及膽固醇的新陳代謝上有類似動情激素的作用，但是在乳房及子宮內膜組織的增生則有拮抗動情激素的效果。因此Raloxifene
可能可以有動情激素的好處，又沒有它的副作用。本文將對此一新藥做一簡單介紹。
Raloxifene的藥理學特性
Raloxifene 是一種benzothiophene 的非固醇類衍生物。口服後約有60%的藥物可被胃腸道吸收，但是在肝臟經過代謝後，僅有2%的藥物真正進入循環系統至身體各部份。如果和高脂肪食物一起服用，血中藥物最高平均濃度可增加28%。但是這並未造成明顯的毒性。因此目前對於藥物服用與飲食的間隔並無特別的建議。
Raloxifene進入體內後會廣泛散佈於全身，包括肝、肺、腎。而且在這些組織及子宮均可轉變成具活性的代謝產物。Raloxifene對於細胞組織的作用，主要是先與動情激素受體結合成一複合體，此一複合體再進一步與不同的基因結合，進而啟動或抑制基因的表現。至於為何Raloxifene在不同組織的作用不同，目前並不清楚。一種可能的原因是各個組織的動情激素受體結構並不相同，而Raloxifene與不同結構的受體結合後，自然引起不同的基因表現，而造成迥然不同的生理變化。
Raloxifene在胃腸道吸收後，在肝臟經過代謝後，代謝產物大多經糞便排出。僅有極少的藥物會由尿中排出。因此一般來說，腎功能異常者服用此藥時並不需減，但肝功能異常者則需調整劑量。懷孕婦女不宜服用此藥。
Tamoxifen-第一代的SERM
要討論Raloxifene，就不能不提到第一代的SERM-Tamoxifen。Tamoxifen在人體的骨骼、血脂代謝及子宮內膜增生方面有類似動情激素的作用，但在乳房則有拮抗動情激素的效果。因此Tamoxifen用於乳癌的治療已有多年的歷史，不僅對於轉移性的乳癌有相當的療效，對於第一、二期乳癌的患者，Tamoxifen也可有效減低手術後復發的機會。由於在臨床上發現接受Tamoxifen治療的侵襲性或原位性乳癌患者，其對側乳房發生乳癌的機會較對照組有顯著降低，因此一般認為Tamoxifen可能可以降低高危險群病人的乳癌發生率。因此從1992年開始，美國國家外科輔助乳房及胃腸計劃(National
Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project，簡稱NSABP)組織進行一項乳癌預防臨床試驗(Breast
Cancer Prevention Trial，簡稱BCPT)。他們針對高危險群患者進行隨機分組試驗，實驗組每天服用Tamoxifen
20 mg，對照組則服用安慰劑。經過長達5年的研究，發現服用Tamoxifen可以減少49%侵襲性乳癌發生的機會，同時也可減少因骨質疏鬆所造成的骨折。Tamoxifen對於冠狀動脈性心臟病的發生則無顯著的影響。值得注意的是服用Tamoxifen的病患其子宮內膜癌的罹患率較對照組高2.5倍，尤其是50歲以上的婦女。同時Tamoxifen會增加50歲以上婦女的中風及深部靜脈栓塞的機會。對於困擾婦女的停經症狀(潮紅、陰道分泌減少)，Tamoxifen則反而會加重。因此BCPT的研究顯示Tamoxifen的確可減少高危險群病人侵襲性乳癌的發生，但是也有許多副作用。
Raloxifene的臨床研究
由於Tamoxifen在高危險群的病人的乳癌發生率及骨質疏鬆所造成的骨折有降低的效果，第二代的SERM Raloxifene自然成為下一個研究對象。歐洲在1994年即進行了第一個隨機分組研究。他們將601個停經後婦女分為四組，實驗組病患每天分別服用30、60或150
mg的Raloxifene，對照組則服用安慰劑。經過兩年的研究發現，服用Raloxifene的病人其骨質密度明顯較對照組增加，而且其血中總膽固醇及低密度脂蛋白的濃度也較對照組為低。而子宮內膜的厚度、血中三酸甘油脂及高密度脂蛋白的濃度，有無服用Raloxifene則無明顯差別。此一研究並未對乳癌發生率做探討。
北美多家醫學中心於1997年開始進行一項針對停經後且有骨質疏鬆症的病人的服用Raloxifene的隨機分組研究(Multiple
Outcomes of Raloxifene Evaluation Investigations，簡稱MORE)。病人共分為三組，實驗組病人每天服用60
或120 mg的Raloxifene，對照組則服用安慰劑。經過四年的研究顯示，服用Raloxifene的病人其罹患乳癌的機會較對照組減少74%。而且進一步研究顯示，血中動情激素濃度高於10
pmol/L的病人服用Raloxifene的防癌效果最為顯著，而Raloxifene對於血中動情激素濃度低於10
pmol/L的病人降低乳癌的發生率則無明顯的助益。Raloxifene並不會增加子宮內膜癌的發生率。對於心臟血管疾病(包括冠狀動脈性心臟病及腦血管疾病)的發生，整體而言並無明顯影響；但對於原本屬於心血管疾病高危險群的病人，Raloxifene則有降低的效果。相較於對照組，Raloxifene可以降低血中的總膽固醇及低密度脂蛋白的濃度，但不影響高密度脂蛋白的濃度；另外Raloxifene可以降低病人因骨質疏鬆造成骨折的機會。這兩點和歐洲的研究結果類似。對於婦女的停經症狀(潮紅、陰道分泌增加)，使用Raloxifene的病人並無改善。值得注意的是，Raloxifene會增加深部靜脈栓塞的發生率。表一列出Raloxifene與Tamoxifen在臨床上的作用的異同點。
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表一、Tamoxifen與Raloxifene的臨床作用的比較
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Tamoxifen |
Raloxifene |
| 乳癌 |
可預防 |
可預防 |
| 總膽固醇 |
未探討 |
可降低 |
| 三酸甘油脂 |
未探討 |
可降低 |
| 低密度脂蛋白 |
未探討 |
可降低 |
高密度脂蛋白
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未探討 |
沒影響 |
| 骨質疏鬆症 |
可改善 |
可改善 |
| 冠狀動脈心臟病 |
無影響 |
降低高危險群的發生率 |
腦血管疾病
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增加50歲以上的發生率 |
降低高危險群的發生率 |
深部靜脈栓塞
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增加50歲以上的發生率 |
增加發生率 |
熱潮紅、陰道分泌減少
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加重 |
沒改善 |
結語
Raloxifene這個第二代的SERM在目前對於乳癌的預防效果相當不錯，將來可望用於乳癌的治療上。對於停經婦女可能面臨的骨質疏鬆及心血管疾病增加的風險，似乎也有一些助益。但對於停經婦女所在乎的停經後症狀，如熱潮紅、陰道乾燥，則無太大的幫忙。因此醫藥界仍需繼續努力研究，發展出更理想的SERM，幫助婦女朋友解決她們的問題。
