治療慢性骨髓性白血病的一大突破
- GlivecO (Imatinib)
楊智媛
台灣諾華股份有限公司
黃明哲
馬偕醫院血液腫瘤科
慢性骨髓性白血病(Chronic Myeloid
Leukemia; CML)，是一種奇特又多變化的骨髓細胞增生症，發生率每十萬人有一到一點五個人，佔成人白血病的10~15%，好發年齡大約在35~55歲之間。一般來說，CML與地理以及環境因素都無相關，唯一在二次世界大戰，日本原子彈爆炸後，當地生還者有病例報告。此病乃由於骨髓幹細胞的增生，造成不同時期的造血細胞堆積，有時伴隨紅血芽球及巨核芽球等的增生。由於週邊血液的白血球增生，導致脾臟腫大，變成臨床初期常見之兩大症狀(白血球增生，脾臟腫大)。雖然它於一百五十年前首度被發現，但是直到1920年代才由Drs.
Minot 和Isaacs加以定義。十九世紀時此疾病以化學療法治療，但效果不佳，1902年改以放射線治療，雖然有助於病情之控制，但無法延長病人存活期，後來因為此疾病均伴隨有脾臟腫大，所以針對脾臟以放射線治療，但還是無法延長病人存活期。從50年代起，Dr.
Galton嘗試使用busulfan到70年代的hydroxyurea，雖然對周邊血液中白血球數目的控制有顯著改善，但仍未能有效地延長病人存活期。平均而言，CML慢性期約可存活3-4年(使用干擾素者約5年)，加速期半年到一年，急性芽球危象(myeloid
blast crisis)轉換為急性血癌則為3-6個月，總括從發病到死亡平均約4-6年，有些病人因發現較晚，在治療2-3年後即死亡，然而，偶而也有病人存活超過十年以上的。自從60年代費城染色體（Philadelphia
Chromosome；第九對與第二十二對染色體互換；Fig.1）被發現與此病有關，所有的治療皆以控制此病變的致癌基因為目標。從70年代首例雙包胎骨髓移植(bone
marrow transplantation)到80年代的異體骨髓移植，都被利用來治療CML。雖然骨髓移植可治癒約50%的CML病人，在美國當地也僅有20%能配對成功。骨髓移植手術危險性高且術後，易發生acute
and chronic graft-versus-host disease (GVHD)，加上尋求合適的捐髓者並不容易，因而只有少數病人可因此而治癒。隨後，在80年代由Talpaz等人利用干擾素治療CML，臨床試驗顯示治療效果比hydroxyurea優越很多，病患的存活期延長約2年。到了90年代，以干擾素合併hydroxyurea或ara-C，可以延長整體存活期2-3年，有些病例因注射干擾素而獲得細胞基因病變的完全緩解，存活期間達到與骨髓移植相似之無病狀態。所以，在二十世紀末，CML的標準療法即為干擾素加上hydroxyurea或ara-C。雖然如此，干擾素療法仍有許多缺點，一個是干擾素只對慢性期CML才有細胞基因學的反應(cytogenetic
response)，另一個則是藥物的副作用(發燒和頭痛等)和注射的不方便讓許多病人怯步。1996年Druker等人發現tyrosine
kinase (TK)抑制劑可以有效地抑制費城染色體bcr-abl融合基因(Fig.1)。這個TK抑制劑被命名為STI571，STI571的作用機轉在於佔據Bcr-Abl
TK上ATP的結合位置，使Bcr-Abl無法催化磷酸化反應(Fig.2)，導致Bcr-Abl的功能喪失，因此抑制了癌細胞的增生(Fig.3,4)。
Drs. Lydon, Druker
和Buchdunger等人於1998年6月進行STI571的臨床試驗，試驗的卓越療效在1999年的美國血液病年會中發表，造成轟動，並加速了Phase
II試驗的進行。
STI571之Phase II試驗同時在3個醫學中心進行，從1998年6月到2000年5月期間，共收集了83位對干擾素治療無效的CML病人。這些病人已經接受干擾素治療平均8.5個月，其中有19位進入了加速期。這些病人接受STI571治療約310天，其中54位使用STI571劑量大於300mg，這54位中，有53位在2個星期內就有明顯的血液學反應
(hematologic response)，在4星期內就達到完全緩解(complete hematologic
response)，且平均治療265天後53位病人中有51位仍維持完全緩解。而這54位病人中，17位產生主要的細胞學反應
(major cytogenetic response)，12位產生次要的細胞學反應 (minor cytogenetic
response) ，而有7位獲得完全的細胞學反應(complete cytogenetic response)。
2000年起，Dr. Moshe Talpaz等人在美國MD
Anderson治癌中心做了235例(study 109)的臨床試驗，病人全都是傳統化療控制不住而進入加速期。Dr.
Charles Sawyers等人也對260位(study 102)轉變為急性危象期的病人進行STI571的Phase
II試驗。此外，Dr. Hagop Kantarjian也對532位(study 110)干擾素治療無效的CML病人進行STI571療效評估。STI571對上述病人的療效卓越，有別於傳統療法(Table1)。於是，Novartis公司於2001年的2月27日向美國藥物食品衛生管理局（FDA）申請STI571的上市許可，此藥因突破性的療效而被優先審核，於5月10日獲得核准，僅花費10周，打破以往藥品審核的紀錄。上市的STI571商品名在美國是Gleevec，在其他國家是Glivec。STI571（Glivec）副作用極少，嘔吐、噁心感、水腫、腹瀉都不嚴重，使用方便以口服為主，病人接受性及耐受度皆佳。目前此藥在加拿大、瑞士、英國、日本等國都已核准上市，台灣也於2001年10月26日拿到許可證，用於治療干擾素療法失敗或是已經進入加速期和急性危象期的CML病人。STI571就像一支狙擊兵團，只對癌細胞開火，瞄準它最弱的環節。STI571治療可以減少使用干擾素及Aca-C等化療藥物，而且是利用分子生物學的學理，直接抑制標靶分子（target
molecule）達到極佳之療效。但是此藥亦非仙丹，仍有一些病人在治療數月之後復發，可能機轉是bcr-abl基因過度表現，或是有其他的基因突變發生，導致病人不再對STI571有反應，這種抗藥性值得長期追蹤研究。
異體骨髓移植仍是治療CML最根本的方法，但若無配對符合的骨髓捐贈者，或是移植風險高於20％時，STI571即是首選用藥。邏輯上
STI571是一種標靶治療，不像化學治療或放射線治療，除了全面性毀滅癌細胞，也會波及健康的細胞，造成身體抵抗力低外，白血球亦會降低而引發敗血症。若以STI571搭配hydroxyurea或干擾素，應能提高白血球基因病變之完全緩解，倘能如此，則是高齡病人，或年輕病患但無捐髓者之最佳福音。另外2001年4月5日的新英格蘭醫學雜誌報導以STI571治療一極少見的腸胃道結締組織腫瘤（stromal
tumor），此腫瘤因具有c-TK酵素之活性，因而對STI571有相當好的臨床反應，即使遠處轉移(metastasis)也有效。綜觀上述，STI571的發現開啟了以分子生物學學理抑制癌基因訊號傳遞之最新治癌方法，開啟癌症治療的新時代。
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Fig.1.
費城染色體bcr-abl融合基因形成的機制
|
|
Fig.
2. Bcr-Abl融合蛋白質在體內催化磷酸化反應的機制
|
|
|
|
|
|
Fig.3.
磷酸化的受質在體內發動一訊號，進而活化一系列細胞內的反應，產惡性的變質產生
|
|
Fig.4.
Glivec在體內的作用機轉
|
Reference:
1. Chronic
Myeloid Leukemia: Making Real Progress, 42nd Annual Meeting
Of the American Society Of Hematology. 2. Chronic Myeloid
Leukemia: Disease Biology and Current and Future Therapeutic
Strategies. Hematology 2000, 90-109. 3. Chronic Myeloid
Leukemia: Current Treatment Options. Blood, 1 Oct 2001,
98(7): 2039-2042. 4. Efficacy and Safety of a Specific
Inhibitor of the Bcr-Abl Tyrosine Kinase in Chronic Myeloid
Leukemia. N Engl J Med 344(14): 1031-1037. 5. Activity
of a Specific Inhibitor of the Bcr-Abl Tyrosine Kinase
in the Blast Crisis of Chronic Myeloid Leukemia and Acute
Lymphoblastic Leukemia with the Philadelphia Chromosome.
N Engl J Med 344(14): 1038-1042. 6. Brief Report: Effect
of the Tyrosine Kinase Inhibitor STI571 in a Patient with
a Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumor. N Engl J
Med 344(14): 1052-1056. 7. Current Trends in the Management
of Chronic Myeloid Leukemia. Ann Hematol 2000, 79:345-354.
8. Current Status of Treatment for Chronic Myelogenous
Leukemia. Medscape Oncology 3(2), 2000. Imatinib. Drugs
2001; 61(12) 1765-1774.
