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肺癌化學藥物治療的新發展答問
蔡俊明 台北榮總 胸腔部 胸腔腫瘤科主任
國立陽明大學 醫學院 內科學系教授
肺癌與肝癌並稱國人癌症兩大殺手。過去數年，肺癌死亡人數從瞠乎肝癌之後，逐年竄升逼近，民國八十六年更一度超前，高居癌症死亡排行榜的首位。不僅只於台灣，肺癌在全世界上，包括許多歐美先進國家，都是發生率最高，死亡率也最高的疾病，治療率僅約一成半。不過，隨著數種療效更好，副作用更少的化學治療新藥陸續問世，肺癌的治療成效勢必更趨樂觀。
問：不幸罹患肺癌，有人提議要開刀，有人建議要放射線治療（放療），也有人說應該要接受化學藥物治療（化療），到底怎樣的治療才是正確的？
答：近代癌症的治療趨勢大致是包括外科手術、放療、與化療的綜合療法，肺癌也不例外。一般言之，疾病限於局部時以手術和放射線來治療；全身性的疾病或是很可能會擴展成為全身性的局部疾病，則以口服或靜脈注射化學藥物治療，稱之為化療。究竟病人應該接受那一種或那幾種治療？先後順序如何？要看罹患的是那一類型的肺癌（組織型態）以及疾病的範圍有多廣（期別）來決定。由於這些治療或多或少都有副作用，醫師當然也會考慮病人的身體狀況來設定治療目標及計劃。
問：如果病人的身體狀況沒問題，什麼樣的肺癌病人需要化療？
答：肺癌依組織型態被分成小細胞肺癌與非小細胞肺癌兩大類型，前者約佔百分之十五，後者則包括腺癌（最多）、鱗狀細胞癌（或稱類上皮癌）及大細胞癌三種主要類型，共約佔百分之八十五。分成這兩大類型的主要原因是無論在生物特質、臨床表現與對治療的敏感度方面，它們之間都有很大的差異。
小細胞肺癌活力很強，增生很快，在診斷時一半的已有擴散轉移，很難手術根除，術後復發率也很高，但是對化療敏感度高，反應率（腫瘤經治療後減少百分之五十的比率）高達百分之八十~九十，其中近半數的病患身上的腫瘤會全部消失，達到完全反應。因此，小細胞肺癌的第一線治療是以化療為主。
與小細胞肺癌相比，非小細胞肺癌的增生、擴散較慢，對化療敏感度低，根治的辦法是趁早把腫瘤完全切除。可惜的是可以開刀完全切除的早期病患（第一、二期及第三期早期）不到三成，而手術後的復發率也不低；第一期（肺局部之小腫瘤）約有四分之一；第二期（肺腫瘤較大，或小腫瘤但漫延到肺門淋巴結）可能超過一半；第三期早期（肺腫瘤雖大，但沒有侵犯到主要血管及內臟，，並可能超越肺門漫延到同側的縱隔淋巴結）更高，達四分之三。這些復發的病例，不論期別高低，其中八成均有遠處轉移【註：這些轉移在手術之前應已發生，卻因為太小而偵測次出來】。依此看來，不管是小細胞或是非小細胞肺癌，都應該被當作全身性的疾病來考慮病人的治療，而要改善肺癌的治療率，局部與全身性的治療一樣的重要，都不能忽視。
問：是不是所有的肺癌病人都應該接受化療呢？
答：如果沒有其他的身體狀況，這個問題的答案對小細胞肺癌的病人而言是肯定的，但對非小細胞肺癌則否。主要是因為抗癌藥物對後者效果不夠好（常用的抗癌藥物以單劑治療對小細胞與非小細胞肺癌的反應率有一倍以上的差異，混合使用的療效更相差達四倍之多），再加上抗癌藥物有抑制造血功能（如紅、白血球及血小板數目降低，造成貧血、感染及出血）及損傷其他器官（如噁心、嘔吐、掉髮、食慾不振、疲倦無力、口腔潰瘍等）的明顯副作用，嚴重時甚至會危害到生命的安全。由於化療效果有限，又得付出相當的代價（副作用），以往考慮到化療時不但有時病人裹足不前，連醫生也會覺得力不從心。
問：過去十多年來非小細胞肺癌病人的化療又有怎樣的進步？
答：過去對非小細胞肺癌化療的臨床研究倒有一些成果，可以分成兩個階段來談，第一個階段是含鉑化藥物，如順鉑（cisplatin）的混合處方對非小細胞肺癌有比較好的療效，也因此帶動了一些新的治療策略的發展，依照期別敘述如下：
1. 雖然效果有限，但是化療的確可以改善第四期（已經擴散轉移）病人的症狀及延長他們的生命，中值生存期（一半病例不治的期間）由不加治療的四個月延長到近七個月，一年存活率由百分之十~十五提高到二十五~三十。化療一般以三~四週為一療程，通常持續四到六療程，倘若疾病惡化則需要更換處方。
2. 腫瘤漫延到肋膜引起肋膜腔積液雖是屬於第三期晚期，但治療應該比照第四期，以化療為主。
3. 對不能手術切除的局部晚期病例（第三期晚期為多）以前的標準治療是放療，然而，目前證據顯示：加上含鉑處方的化療可以更改善反應率及生存期。當病人有明顯的局部症狀，如喀血、氣道阻塞時則先接受放療，否則一般都以化療為先，而放療則可介於化療的療程之間，或是尾隨於療程結束之後。若化療與放療同時進行，療效可能更好但是副作用會較大。若在放療時同時逐日注射小量的順鉑也能延長病人的生命，小量的順鉑雖然達不到全身治療的效果，卻能做為放療增敏劑，加強局部病灶的控制。
4. 若手術切除很勉強（第三期），手術前的化療能夠縮小腫瘤，提高手術率及切除率。另一方面，由於化療給的較早，可能會降低轉移復發的機會，可以改善部份病人的存活率及生存期。
5. 早期的腫瘤經手術完全切除後若追加化療可能會減少轉移復發的機會，改善病人的存活。
上述的治療策略有的還有不少爭議，尚未被廣泛接納做為標準療法，問題的癥結在於化療的藥物還不理想。
非小細胞肺癌化療新發展的第二個階段是最進幾年來陸續有多種新的抗癌藥物被研發使用。這些新藥包括：汰癌勝（taxol或paclitaxel）、健擇（gemzer或gemcitabine）、剋癌易（taxotere或docetaxel）、滅癌平（navelbine或vinorelbine），irinotecan（CPT-11），與topotecan等。有的新藥單劑使用對晚期非小細胞肺癌的療效就可媲美以往的含鉑處方，而且副作用更少，如健擇。新藥和順鉑併用時效果更好，反應率逼近百分之五十，中值生存期近一年，一年存活率能提高到百分之五、六十。最近的資料顯示：汰癌勝、健擇、滅癌平、剋癌易分別與順鉑併用時療效似乎難分軒輊，何者是贏家將要看副作用、生活品質、價格與給藥的方便性來定高下。
更有意思的是：有的新藥，如剋癌易與健擇，用在曾以含鉑處方治療失敗的病人做第二線治療時，效果與治療新病例很接近而沒有出現明顯的交叉抗藥性。交叉抗藥性的發生是以往第二線化療效果不佳，病人生命難以延長重要原因。新藥彼此間的併用（非含鉑處方），最近也受到廣泛積極的研究，希望療效能更勝過以前的含鉑處方而沒有後者的噁心、嘔吐的惱人副作用。有的新藥併用時效果增強，如健擇與滅癌平，但有的卻有不能忽視的毒性。而新藥是否能做為有效的放療增敏劑也是受到注意的課題。
台北榮總胸腔部在過去四年累積了不少使用這些新藥的臨床經驗，與過去的治療相比較，我們覺得接受新藥制療的病人生活品質改善，生存期延長，即使第一線治療失敗，還是有機會接受有效的第二線，甚至第三線的化療。當這些新藥用在治療晚期非小細胞肺癌已經展現出成績時，我們審慎的期待它們與手術或放療併用也能改善早期疾病的治療，並能有助於進一步對各類期別建立起綜合治療的標準模式。
問：當新藥為非小細胞肺癌的治療帶來多一點的希望時，小細胞肺癌的化療是否同時也有斬獲？
答：小細胞肺癌的治療以化療為主，但是局限期（未擴散）的病人則以化、放療的綜合性治療為標準療法，放療的時機宜早不宜遲。小細胞肺癌對舊有的抗癌藥物相當敏感，反應率高，已如前述。然而，本來治療效果不錯的病人在一、兩年內大多會復發，復發時常有抗藥性，療效大不如前。高劑量的化療，除了明顯的副作用之外，看不出對病人有好處。而上面提到的新藥不論用在第一或第二線治療，結果並不突出，短期內也似乎難有新的突破。
問：將來有那些療法可能與化療併用來改善肺癌的治療？
答：以抑制致癌基因蛋白異常表現的單株抗體現階段正在接受臨床試驗，如Herceptin與化療併用可以加強HER-2/neu基因高表現的乳癌病人的治療效果，而二至三成非小細胞肺癌的病人腫瘤也會有這個基因的高表現。此外，彌補抑癌基因（如p53）功能的基因療法、新生血管及管轉移抑制劑、細胞訊息傳遞抑制劑、癌症疫苗治療，以及細胞介質與生長素（用以減少血液方面的副作用）的應用等，都正在研究中，也都具有臨床使用的潛力。
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