B型肝炎疫苗接種與盛行率之下降

中國醫藥學院附設醫院腸胃科 陳祖裕主任

肝癌佔國人癌症死因的首位，每年均有數千人因肝癌過世，肝癌的形成與慢性病毒性肝炎及肝硬化有密切關係，我國肝癌患者約有八成為B型肝炎表面抗原陽性，故B型肝炎是國人罹患肝癌最主要的致病因。B型肝炎病毒是在1965年由Blumberg等人發現，雖然全世界的醫學研究人員在過去三十多年來對此病毒的研究已投下無數心力，但至今仍未發展出對治療慢性B型肝炎理想的藥物，故預防B型肝炎病毒的感染是目前唯一能有效降低B型肝炎帶原率的方法。

B型肝炎病毒除了經由血液及性行為感染外，周產期的母嬰垂直感染也是十分重要的感染途徑。帶原母親所生之新生兒有40%的機會遭受B型肝炎病毒感染，而新生兒在感染病毒後有九成以上會成為帶原者。值得關注的是B型肝炎帶原母親是否為B型肝炎e抗原陽性對周產期的感染率有很大的影響，若母親為e抗原陽性，新生兒受感染之機率會超過90%；若母親為e抗原陰性，則新生兒受感染之機率只有10%。因此，周產期感染是造成台灣地區B型肝炎帶原率在以往居高不下的重要原因，故能否阻斷周產期感染就成了降低國人B型肝炎帶原率之重要關鍵，而B型肝炎疫苗的發明就是這個關鍵的轉捩點。

在1980年，由慢性B型肝炎患者血漿提煉出來的第一代B型肝炎問世，自1981年起國內多所醫學中心相繼進行了許多有關B型肝炎疫苗接種的研究計畫，其中台北榮民總醫院在國科會支助下完成了一連串有系統的試種計畫。首先是針對母親為e抗原陽性帶原者所生之新生兒(高危險群)為接種對象，在經過新生兒父母的完全了解及同意下給予疫苗接種。受種之新生兒以任意分組方式分為三組，第一組只接種疫苗，第二組除接種疫苗外在出生時加注一劑B型肝炎免疫球蛋白，第三組則加注兩劑免疫球蛋白。而父母不同意疫苗接種之新生兒則列為對照組。研究結果顯示，沒有接種疫苗之對照組新生兒有90%成為B型肝炎帶原者，只接種疫苗的新生兒則有24%成為帶原者，加注一劑及兩劑免疫球蛋白之新生兒的帶原率則分別為11%及5% (最後兩組的帶原率並無統計學上差異)。由此可知高危險群新生兒在出生時除了接受疫苗接種外，應再加上免疫球蛋白的注射。

下一步研究的接種對象是母親為e抗原陰性帶原者所生之新生兒，這些新生兒遭受周產期感染之機率遠低於高危險群新生兒，研究目的是要探討這些新生兒在出生時除了需要疫苗接種外，是否有必要加注免疫球蛋白。研究結果顯示，這些新生兒無論是只接受疫苗接種或加注一劑免疫球蛋白，均能完全免於周產期B型肝炎病毒感染。因此，母親為e抗原陰性帶原者之新生兒，在出生時只須接種疫苗，不必加注免疫球蛋白。

上述兩項研究均証明了B型肝炎疫苗確能有效地阻斷周產期感染，而且安全性甚高，故當時預期B型肝炎疫苗接種的對象將推廣至全國的新生兒，且有可能最後推廣至全民接種。由於B型肝炎疫苗價格頗高，給予廣大族群接種會是國家一筆龐大開支，若使用較小劑量的疫苗仍能有相同預防效益，則可節省大量醫療經費，故便推出第三個計畫，探討較小劑量疫苗是否同樣有效。研究對象是母親為非帶原者的新生兒，分別給予標準劑量(當時使用來自法國的第一代疫苗之標準劑量為5μg )，及較小劑量(2μg或1μg)的B型肝炎疫苗，結果顯示小劑量疫苗產生的抗體效價明顯地低於標準劑量。因此並不建議以較小劑量作疫苗接種。

政府衛生單位以各醫學中心之前軀性研究結果為依據，開始訂定B型肝炎疫苗接種的策略。並自1984年開始推行全國性的B型肝炎疫苗接種計畫，首先是以母親為帶原者所生之新生兒為對象給予疫苗接種，到1986年則對全國所有新生兒給予疫苗接種。在全國性的疫苗接種計畫推行四年之後，政府衛生機關亦作出了疫苗接種結果的評估而再次確定疫苗的效益及安全性。而疫苗的持續效果及長期之安全性亦在日後的研究獲得肯定。在90年代初期，以基因工程合成的第二代B型肝炎疫苗問世。第二代疫苗除了來源並非來自患者血液而降低潛在的危險性外，疫苗的來源穩定、價格的下降，再加上研究結果顯示第二代疫苗的效果與第一代疫苗相當，國內的疫苗接種便改用第二代的疫苗，並由當初的四劑接種改為三劑。

在全國性B型肝炎疫苗接種計畫推行了十年之後，台灣地區兒童B型肝炎帶原率已由10%降至2%，而台北市兒童B型肝炎帶原率更降至<1%，至此B型肝炎疫苗之預防效益已獲得肯定。在世界其他國家及地區，包括中國大陸、香港、新加坡、南韓、馬來西亞、義大利、西班牙、美國、沙烏地阿拉伯、以色列及南非等，亦相繼進行全國性的新生兒B型肝炎接種計畫。

雖然台灣地區兒童B型肝炎帶原率已顯著下降，但由於由慢性B型肝炎患者大多數需經數十年才發展至肝硬化及肝癌，故目前國人罹患肝癌及肝硬化的發生率仍未顯著下降。然而，1997年台大醫學院張美惠等人在一項探討B型肝炎疫苗接種對兒童肝癌發生率影響的研究發現，在推行全國性B型肝炎疫苗接種計畫之後，我國兒童罹患肝癌的發生率已顯著下降。在1981至1986年間，6至14歲的兒童罹患肝癌的發生率為每10萬人中每年有0.70人，1986至1990年間降至0.57人而1990至1994年則更下降至0.36人。從兒童肝癌發生率的顯著下降可以預知在未來數十年後，台灣及其他施行全國性B型肝炎疫苗接種之地區，肝癌之盛行率將會顯著下降。