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膀胱癌的非外科治療
臺北榮總 腫瘤科 劉俊煌醫師
膀胱癌多源自移形上皮細胞. 為什麼要討論膀胱癌的非外科治療 (含化學治療和放射治療), 其原因為 1). 移形上皮細胞膀胱癌對化學治療和放射治療有相當程度的反應性,
對一種有可能會威脅生命的疾病而言, 應把握有用的治療方式以最有利的組合加以應用. 2). 膀胱癌依癌細胞深入膀胱壁程度的不同, 分為表淺性(指癌細胞的侵犯深度未及膀胱的肌肉層者)及侵入性(指癌細胞已深及膀胱的肌肉層以外者),
兩者的預後相差太多, 應採取的非外科治療方式也不同. 3).近10年來由於外科技術的進步, 配合化學放射治療的演進, 已使膀胱癌的治療成績大為提昇.
對高危險群的膀胱癌兩者配合使用的合理性已經確定.
膀胱癌的非外科治療包括了化學治療和放射治療
膀胱癌的化學治療包括了局部性的膀胱內化學治療和全身性的化學治療. 膀胱內化學治療應用於表淺性膀胱癌. 而全身性的化學治療多應用於侵犯性膀胱癌的手術前和手術後的輔助性治療或者不適合開刀者的合併放射和化學治療,
再者則可用於已轉移者的緩解性治療. 膀胱癌的放射治療則包含對侵入性膀胱癌的手術前和手術後的輔助性治療, 和根除性的放射治療,其組合的時機和優缺點討論如下.
表淺性膀胱癌
表淺性膀胱癌的診斷於穿尿道膀胱壁切片或腫瘤切除後確立. 膀胱內化學治療及膀胱內卡介苗治療一般應用在這時候. 膀胱內藥劑的直接治療可拉高藥劑的有效濃度而只有很少量的全身性吸收.
膀胱內藥劑治療可有兩種目的. 其一為治療性地減少或根除切除後的殘存膀胱癌,其二為預防性地防止或延遲膀胱癌的復發或進展. 以預防為目的之適應症仍有爭議,
但在以下情形被廣泛地利用: 多發性原發瘤, 多次復發, 高惡性度瘤, 乳突狀表淺性膀胱癌, 切除後仍具陽性尿細胞學檢查及瀰漫性原位癌.
膀胱內化學治療的藥劑包括 thiotepa, doxorubicin, mitomycin-C, epodyl, 對膀胱癌的短期復發率可降低
16 至18%. 不幸的是是否能降低長期復發率則待進一步的確認. 膀胱內卡介苗治療, 對降低復發率, 治療殘存乳突狀膀胱癌和瀰漫性原位癌皆被證明有效,
在預防復發時約45%有效且能維持一段長時間. 也許對膀胱內卡介苗治療而言, 最重要的可能是對瀰漫性原位癌的治療. 在一項663個病人的治療結果顯示,
完全反應率達73% 而且是相當持久的. 看來, 膀胱內卡介苗治療在某些方面是優於膀胱內化學治療的. 但約有5%的病人會發生嚴重的毒性,
包括敗血症、 發燒、 高血壓、 瀰漫性血管內血液凝固和多器官衰竭.
在表淺性膀胱癌中, 也有一小部分具侵害性並危及生命. 這類有高度危險性的病人包括細胞分化第三級乳突狀膀胱癌, 尤其是具有血管侵犯者, 多發性原位癌併有攝護腺侵犯者,
及多發性原位癌對兩次膀胱內卡介苗治療無效者, 這類病人可能須要立即接受膀胱摘除術.
侵入性膀胱癌
侵入性膀胱癌的治療,常免不了須外科手術的介入. 而過去10年在這方面的治療成績有幾近戲劇化的進步. 其原因除了病理分期的精緻化使數據的累計較精確外,
無可否認地, 外科手術的進步和手術前後的非外科輔助治療的應用也是重要的功臣.
手術前的放射治療:
對T3膀胱癌(侵入肌肉外層及膀胱周圍脂肪),手術前的放射治療被報告能延長存活. 同樣地, MDACC 也報告手術前50-Gy的放射治療對T3b膀胱癌(侵入膀胱周圍脂肪)能降低5年的骨盆腔復發率.
但這些報告有病人選擇條件不一致的問題, 所以這些結果的適用性就存著不確定性. 此外,手術前的放射治療對尿液分流手術的影響也見仁見智. 有人報導44
Gy 以上的放射治療會對進一步的手術有影響. 還有, 膀胱癌本身分期及病理惡性等級的不同很難一概而論.
手術後的放射治療
如果膀胱切除後的標本顯示廣泛的膀胱外的腫瘤侵犯或切除的邊緣有腫瘤浸潤, 那麼在骨盆腔復發的危險性是相當高的. 可惜移形上皮細胞膀胱癌的手術後放射治療仍缺乏隨機臨床試驗證據來支持.
有一個說明手術後放射治療對侵入性膀胱癌有效的隨機臨床試驗來自埃及的NCI, 但在他們的病例卻包含了68%的上皮細胞癌. 還有一點值得一提的是手術後放射治療所帶來的併發症,
其機率是相當高的. 因在膀胱切除後, 骨盆腔有很大的體積會被小腸所充填. 因此有兩家報導超過30%的病人在接受50 Gy的放射治療後會發生腸阻塞.
根除性的放射治療
有些大系列的報告只用根除性的放射治療, 其最初的完全反應率可達 40-50 %. 常用的策略為對無法達完全反應者進行救援性的手術, 或者只給緩解性的處置.
在達到完全反應者, 1/4 至 1/3 者其後會局部復發. 最後約只有30% 能使膀胱長期不再長瘤.穿尿道膀胱癌切除, 可以增加其成功率.
至於用放射治療能否得到長期的緩解,其機率決定於腫瘤的大小,分期,及有無輸尿管阻塞. 長期緩解的機率可以在單一T2 (只有淺層肌肉層的侵入)腫瘤達到66%,
而在多發腫瘤併有腎水腫時低到只有9%.
在過去的報告曾比較 (1). 手術前放射治療接著盡快切除膀胱, 和 (2). 根除性的放射治療加上部分病人作救援性的手術. 前者就 5年的存活率而言,
只有 60歲以下的病患有明顯的好處. 有趣的是, 雖然作根除性的放射治療的病人, 日後仍有約1/3 的病人需要救援性的膀胱切除手術, 但是遠處轉移的機率比起盡快膀胱切除者並未明顯地增加,
如此在擅長作放射治療的地區, 會傾向先嘗試放射治療.
術後的輔助性化學治療
即使使用根除性的膀胱切除術,對侵入性膀胱癌 (T2-4)患者的5年存活率也只有在 40 - 60%. 大部分的死因為手術時所不能察覺的癌轉移.
因癌轉移而致死的機率在T3b-4 ( 腫瘤已侵入膀胱周圍脂肪或膀胱周圍器官, 骨盆腔壁或腹壁) 或N+(已有淋巴腺轉移者)尤其高. 對這一類病人,
術後的含cisplatin 之合併化學治療有報告將5年殘存率由37%提高至70%, 也有將平均5年追蹤的不復發率由25%提高至48%的.
但對單一藥物的化學治療則鮮少有報告有效的. 這些報告無疑地說明了術後的輔助性化學治療對高危險侵入性膀胱癌治療的好處.
術前的輔助性化學治療
術前的輔助性化學治療使用於明確的局部治療之前. 一般應用於兩種情況: (1). 使用於膀胱切除術之前以加強局部的控制, 並減少全身性的復發.
(2). 與放射治療並用以保留膀胱.
術前的輔助性化學治療可能會有的好處包括: (1) 部分病人在作局部治療時, 就幾乎註定會因潛藏的轉移而死亡, 術前的輔助性化學治療將提供最早的根除癌細胞之機會.
(2).每一病例對化學治療的敏感性可以得到良好的判斷. (3)可使原發的腫瘤縮小至可能完全切除的地步. 截至目前, 評估術前的輔助性化學治療好處的隨機臨床試驗並不多,
Nordic Co-Operative Bladder Cancer Study Group 比較術前20 Gy 放射治療及術前2 次cisplatin
+doxorubicin的化學治療,接以膀胱切除術, 結果術前化學治療組得到較佳的有意義的5年殘存率. 至於以目前認為有效的化學治療組合如M-VAC
作為術前的輔助治療的 U.S. Intergroup Study 臨床試驗雖未至最後結果, 但也將發表.
儘管如此, 化學治療對膀胱癌並非100%有效, 假使無效就可能延誤有效治療的時機.
但是與術後的輔助性化學治療比較, 什麼情況選擇什麼輔助性化學治療最有利, 恐怕除了理論上的臆測,還須客觀的臨床試驗來解答了.
轉移膀胱癌
膀胱癌對化學治療的反應相當良好, 即使是已經轉移, 也有一小部分的人能因化學治療得到長期存活. 更有相當比例的人能因化學治療得到緩解.
在單一藥劑的化學治療以cisplatin 最為有效, carboplatin 也有相似的效果,但多保留於腎功能不佳時使用. 現有最有效的化學治療還是含cisplatin
的組合. 包括CMV, M-VAC. 其整體反應率在50%左右, 完全反應率在20%左右. 有少數轉移膀胱癌病患 (<20%)可經由這樣的組合式化學治療得到長期緩解,其有利的因子包括:
無肝, 肺或骨頭轉移, 仍保有良好的活動能力, 無體重減輕等狀況.
結語:
Wishnow醫師報告膀胱癌5年殘存率, B期: 75-85%, C期: 60%, 對骨盆腔淋巴腺有低度轉移者: 50% .較之15年以前單獨作根除性的膀胱切除術或根除性的放射治療加上救援性的手術好很多.主要原因在於外科技術和開刀前後輔助治療的進步.各種方式的治療則留待醫師依照臨床試驗的結論,
並依各醫療單位所發展最精良的方法去作決定. T3b, T4, 或有淋巴轉移的病患因容易發生遠處轉移,我們建議還是要加上輔助性化學治療.
各種治療的優缺點因病人狀況而有異, 應請教醫師作最有利的選擇.
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