腎臟細胞癌基因免疫療法的最新進展

成大醫院血液腫瘤科 蘇五洲主任

　　腎細胞癌(Renal Cell Carcinoma)係源發於腎臟內近端腎小管表皮的一種惡性腫瘤，為主要的腎臟腫瘤之一。在台灣南部烏腳病流行地區，腎臟腫瘤則大多數為腎盂過渡型細胞癌。腎細胞癌的誘發因子可能有：抽煙、肥胖、高血壓及服用降壓劑、腎結石或甲狀腺疾病病史、糖尿病病患、腎臟感染病患和高卡路里飲食。在分子醫學的研究裡，發現人類第三對染色體短臂上的一個腫瘤抑制基因VHL的缺損，可能與此癌症的發生有關。

　　早期腎細胞癌的治療主要是靠外科手術切除，晚期疾病若只發生單一處遠端轉移，仍可考慮以外科手術切除原發腫瘤和轉移病兆，但若合併多處轉移病兆時則需考慮使用全身性的治療。然而，截至目前為止，以化學藥物治療腎細胞癌的成績仍很不理想，總緩解率多在10%以下。所幸以免疫療法來治療己發生轉移的腎細胞癌卻發現有不錯的效果。整體來說，免疫療法在腎細胞癌病人，大約有三分之一的機會可使腫瘤體積縮小百分之五十以上，另約有三分之一的機會可使腫瘤維持原狀不再生長。

　　免疫療法乃是藉由刺激或強化身體的免疫防禦系統來對抗癌細胞，以達控制腫瘤生長的目的。免疫療法可概略分為(1)主動式免疫療法 (2)被動式免疫療法和 (3)間接式免疫療法。主動式免疫療法包括有非專一性，如免疫輔劑(BCG,C parvum,levamisole)，干擾素(Interferon)，和白血球間質－2(Interleukin-2,IL-2)等的給予；專一性者如以腫瘤抗原做疫苗等。被動式免疫療法，可利用抗體誘導細胞毒殺作用，也可於抗體上附著毒素或放射物質來破壞癌細胞。另外也可輸注淋巴激素激活之殺手細胞(lymphokine-activated killer cell,LAK細胞)或腫瘤浸潤淋巴球(Tumor-infiltrating lymphocytes,TIL)於病人體內做被動式免疫療法。間接式免疫療法包括移除一些可能抑制免疫功能的因子，抑制一些生長因子或抑制血管再生因子等。

　　最常用於治療腎細胞癌的免疫療法，有非專一性主動式免疫療法中的干擾素和白血球間質－2，以及被動式免疫療法中的LAK細胞和TIL的輸注。以干擾素治療已轉移之腎細胞癌平均可有15%的腫瘤緩解率。干擾素的抑制腫瘤生長效果，可能透過本身直接的抑制生長效果，刺激免疫系統的能力和它的抑制血管增生的能力。

　　Fyfe等人曾以高劑量白血球間質－2治療255位腎細胞癌病人，結果有14%的人得到部份緩解，而有5%的人得到完全緩解。而達完全緩解者，有半數以上其疾病仍被完全控制中。雖然總緩解率(15~20%)仍然偏低，但對一個化學治療完全無效的疾病，能有這樣的成績，尤其有些病人可獲得長期的緩解是十分不容易的事了。白血球間質－2是最主要的T－淋巴球激素，透過激活幫助型T－淋巴球(helper T-lymphocyte)可刺激宿主的免疫系統，其中又以LAK細胞的增生與其抗癌作用最有關連。高劑量白血球間質－2的給法可用短時間大量靜脈給予或長時間持續靜脈注射。兩種給法的效果很接近，但長時間持續靜注法的副作用較少。高劑量白血球間質－2的副作用主要有低血壓和血管滲漏症候群(vascular leakage syndrome)，對其他各器官也多有各種副作用，所以需住院小心觀察。早期Rosenberg醫師曾合併白血球間質－2和LAK細胞治療腎細胞癌得到不錯的結果，但後來的隨機分組臨床研究發現是否合併LAK細胞並不影響療效。TIL是指浸潤在腫瘤的淋巴球，理論上具有辨認腫瘤的能力。在腫瘤切除後，可將這些淋巴球分離出來，於體外培養至一定量後，再輸注回病人身上。於輸回病人身上後，大部份TIL會跑到有腫瘤的地方，所以我們如果在體外，用基因治療的方法來改造這些淋巴球，如使其能分泌大量腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor-2)，則可能可增加其破壞癌細胞的能力。這類的治療仍在起步中，其療效仍有待臨床試驗加以証實。
干擾素和白血球間質－2除了單獨使用或合併LAK細胞外，也有合併二者之治療。法國的一項多家醫學中心的合作研究將424位病人隨機分組，接受白血球間質－2治療的病人預後較好。但由於其他醫院研究的結果，有些顯示合併治療並沒有增加療效，所以這項治療是否可行，仍需進一步的研究。

　　先前有人合併干擾素和化學藥物來治療腎細胞癌，結果並不比單獨使用干擾素好。近年來有人開始嘗試使用干擾素加白血球間質－2加上化學藥物5-Fu，結果發現總緩解率可從干擾素＋白血球間質－2的20%提高至18~48%(平均約35%)。顯示合併免疫療法和化學治療可進一步改善腎細胞癌的治療。除了合併化學藥物外，也有人合併干擾素和維他命A酸的衍生物13-cis-retinoid acid治療43位腎細胞癌病人而獲得30%的緩解率。
　　由於免疫學與分子生物學的進步，不少腫瘤專一性的抗原已陸續被發現，將這些抗原蛋白在體外先與宿主的樹狀突細胞(Dendritic cell)培養後，再注回病人身上，可做為一種腫瘤疫苗(tumor vaccine)的療法，這類的治療在一些癌症，如低惡性度Ｂ細胞淋巴瘤，己獲得不錯的結果，將來或許可應用於腎細胞癌的治療。

　　以免疫療法來治療癌症在早期被認為是不可行的，但從Rosenberg醫師以LAK細胞及白血球間質－2成功地治療一些腎細胞癌和黑色素癌病人後，已逐漸地改變了大家的觀點。近年來由於對腫瘤抗原性，免疫細胞認識腫瘤機轉，和樹狀突細胞特性等的了解增加，使得以腫瘤疫苗來治療癌症的可行性大為提高，相信將來免疫療法會成為癌症治療的主流之一。

登錄日期：94年11月21日