干擾素 (Interferons)
在癌症治療上的應用

陳劍旗、蕭俐慧 藥師

　　干擾素（Interferons, 簡稱IFN）是1957年由英國Alick Isaacs和Jean Lindenmann兩位研究人員所發現，當細胞受到病毒感染時，會立即製造出干擾素以抵抗病毒，並同時警告鄰近正常的細胞，提高警覺，以防病毒入侵。綜合過去近40年的研發,我們知道，干擾素除了抗病毒外，還有抑制癌細胞生長、促進細胞分化和增強免疫力的功能，但是干擾素在人體的含量極低，又無適當的製造方式，因而限制了臨床應用的價值。直到最近，生物技術的突飛猛進，干擾素才得以量產而廣泛地應用於醫療上。干擾素目前主要可分三大類﹕IFN-α, IFN-β，IFN-γ，其中IFN-α在體內半衰期長達4-16小時，也是所有干擾素中，最常使用的。其投藥方式為肌肉或皮下注射。

適應症
　　IFN-α目前經美、英、日、德等先進國家核准的適應症包括：(1)病毒所引起的疾病﹕例如，慢性B型肝炎、慢性C型肝炎、菜花(尖頭濕疣)、愛滋病患常見的卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)等。(2)血液疾病﹕例如，毛狀細胞白血病慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、低度非何杰金氐淋巴瘤等。(3)其它腫瘤﹕例如，黑色素瘤(Melanoma)、腎細胞癌、基底細胞癌等。

　　在台灣目前已獲全民健保給付的疾病有﹕毛狀細胞白血病、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、以及使用傳統療法無效之T細胞淋巴瘤等。

作用機轉
　　對IFN-α的生物活性及作用機轉的研究，目前正持續進行中。目前已知的作用包括﹕1)抑制病毒的複製增生。2)增強免疫細胞對癌細胞及受病毒感染細胞的殺傷力。3)刺激癌細胞及病毒感染細胞表現第一類不相容抗原於細胞表面，使這些細胞易於讓免疫細胞辨認而被消滅。4)抑制癌細胞核酸和蛋白質的合成，使細胞生長停滯。5)IFN-*可影響約40種和癌症生成有關基因的表達。

臨床應用
　　干擾素對癌症的治療作用與一般化療不同，它不是直接殺害癌細胞，而是以調節人體內多種系統來對抗癌細胞，因而它的作用較緩慢。在臨床應用方面通常需要一至三個月才能有明顯的療效，也需要較長期的使用，始能達到理想的效果。

　　以慢性骨髓性白血病(CML)的治療為例，雖然化療劑Hydroxyurea或Busulphan可以有效地控制症狀與白血球數，但對病患的存活期影響不大，異體骨髓移植可以治癒某些病人，但只有部份病人能接受異體骨髓移植。而IFN-α可經由調節並改變CML惡性細胞的特性，使得10-25%的病患達到長期的緩解。依美國MD Anderson醫學中心的建議，劑量為5MU/m2/Day或病患可容忍的最大劑量。當白血球被控制在2000到6000/ul時，可達到最佳的療效。最近的報告更指出，以Ara-c加上IFN-α治療療效可以更好。

　　對晚期的低度非何杰金氏淋巴瘤，以IFN-α作維持治療或在療程中加入IFN-α的多個臨床試驗，都顯示IFN-α的加入，可延長病患的緩解期(也就是病情受到控制的情形)1-2年。其中法國Dr. Solal-Celigny的試驗，更顯示以IFN-α與CHVP(一種化學療法)併用18個月，可延長存活期達22個月之多。因而歐洲及最近的美國藥物食品檢驗局都已核准Intron A(IFN-α的一個廠牌)用於治療晚期的低惡性度非何杰金氏淋巴瘤。

　　IFN-α在實體腫瘤之治療方面，也有成功的例子。例如，黑色素瘤手術後的輔助治療，以IFN-α治療一年，可明顯地增加了病患的存活期約一年。因而在1996年獲得美國藥物食品檢驗局 核准用於黑色素瘤的術後治療。對於消化道的類癌( Carcinoid tumor)，IFN-α也能有效改善病患的症狀，並使部份病患的腫瘤消退。

　　日本Dr. Nishiguchi於1995年在Lancet雜誌的報告指出，以IFN-α治療輕微肝硬化的C型肝炎病患，經過2-7年的追蹤後，發現肝癌發生的比例明顯地下降約9倍。

副作用及處理
　　IFN-α引起的早期副作用，主要為"類流行性感冒徵候群"。例如：發燒、發冷、肌肉骨骼酸痛、失眠、食慾不振、體重減輕與疲累，可於注射前先服用解熱鎮痛劑來改善症狀。通常這些早期副作用，由於身體漸漸習慣，會在治療1-2星期內消失。病患可以多喝水、多休息、熱敷、按摩及做一些體操來放鬆肌肉的壓力。若有食慾不振，則可少量多餐、吃些薄荷或酸性的糖果來改善胃口。後期的副作用，以精神憂鬱的症狀比較值得注意，必要時在睡前服用抗憂鬱劑即可改善。此外，治療期應要注意白血球數的變化。若太低，則需調整劑量。

未來的發展
　　總之，干擾素具有抗病毒、抗腫瘤和調節免疫系統功能。這些功能目前已經成功地運用於臨床治療上。此外，由於IFN-α可調節許多基因的表現，改變細胞的特性，未來可以嘗試以IFN-α來增進其他治療劑的療效，或以其他治療劑來增進IFN-α的作用。我們期待經由對干擾素作用機轉的進一步了解，能發展出更有效的IFN-α合併治療組合，來應用於更多的癌症治療。　

登錄日期：94年10月28日