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惡性骨肉瘤的化學治療
台北榮民總醫院 內科部腫瘤科 主治醫師 顏厥全
原發在骨骼系統的惡性腫瘤約佔所有癌症的0.2%，在美國每年約有2100個新病例。常見的腫瘤有惡性骨肉瘤(osteosarcoma)，幽冥氏肉瘤(Ewing's
sarcoma)以及惡性軟骨肉瘤(chondrosarcoma)。前兩種腫瘤多發生在小孩及年輕人，後者則多發生於年紀較大的人。雖然這類的腫瘤並不多見，但是近年來因為診斷方式、手術及化學治療的進步，使得這類疾病的治癒率大為提昇。在此特別針對最常見的惡性骨肉瘤的化學治療向大家做一介紹。
惡性骨肉瘤的輔助性化學治療
在輔助性化學治療未普遍給予之前，惡性骨肉瘤的治癒率很低。在1972年的一個回溯性研究中，統計了11個研究中的1337個病人的治療結果。他們在發病時均無轉移的現象，且僅接受手術治療。結果一半以上的病人在半年內發生肺部轉移，超過80%以上的病人有疾病復發，不到20%的病人活過五年。到了1980
年代，兩個隨機分組試驗來探討這個問題。一個是多醫學中心惡性骨肉瘤研究 ，它將接受過手術治療的惡性骨肉瘤病人分成兩組， 一組給予45個星期的化學治療，一組僅做觀察。另外一個是美國加州大學落山磯分校的研究，他對一群惡性骨肉瘤病人給予手術前化學治療及放射線治療，再做手術切除，然後將病人隨機分為兩組，一組給予一年的化學治療，一組僅做觀察。這兩個研究的結果均顯示給予手術後輔助性化學治療的一組可達50-60%的無疾病存活率，而無化學治療這一組則僅有不到20%的無疾病存活率。因此這兩個研究確立了惡性骨肉瘤病人接受輔助性化學治療的重要性。
接下來問題是：一、曾被用來治療惡性骨肉瘤的化學藥物有很多，但是什麼是最好的化學藥物、化學處方，以及藥物給予途徑？二、手術前是否需要給予化學治療。在此先介紹有關腫瘤對手術前化學治療反應的評估。病人在接受化學治療後，以手術將腫瘤切除。切下來的標本作成切片，在顯微鏡下觀察，依腫瘤壞死的程度分為四級：第四級，100%的腫瘤均壞死；第三級，90-99%的腫瘤壞死；第二級，小於90%的腫瘤有壞死；第一級，腫瘤完全沒有壞死。
美國Memorial Sloan-Kettering 癌症中心曾做過一系列有關惡性骨肉瘤輔助性化學治療的研究。他們曾經回顧並分析自1974年至1984年期間所治療的279個惡性骨肉瘤病人，得到下面的結論：一、手術前化學藥物的給予與否與無疾病存活率無關，但是腫瘤對手術前化學治療的反應級數與無疾病存活率有相關(第四級反應者存活最佳，第三及第二級者次之，第一級最差)；二、第二及第一級反應者應在術後三週內儘快接受化療，但術後給予包括Cisplatin的化療處方並不能改善其預後；三、以近期所發展的較強的化學藥物處方治療的病人較以早期的化療處方治療的病人有較佳的存活率。
但這是較為早期的研究，發現有幾個問題：一、化學藥物大多由靜脈給予，未探討由動脈給予化學治療的效果；二、他們所使用的化學藥物中以高劑量metho-trexate、doxorubicin、cisplatin、bleomycin、cyclophosphamide，以及dactinomycin為主，並未包括目前認為很有效的ifosfamide。對於由動脈給予化學治療最有經驗的是美國的M.D.
Anderson癌症中心。在其一系列的研究中發現由動脈給cis-platin注射配合靜脈給予adriamycin注射，可達60%的肢體保存率。若將cisplatin的劑量增加，更可將肢體保存率提高到80%，但是對於存活率並無影響。義大利Bologna大學的Rizzoli骨病中心則發現由動脈給予cisplatin的化學藥物處方較由靜脈給予cisplatin的處方有較佳的對手術前化療的腫瘤反應率(78%
vs 46%)，但是對於存活仍無影響。而由德國主導的連合骨肉瘤研究組織的研究，發現cisplatin無論由靜脈或動脈給予，滴注1或5小時，或給予120mg或150mg/m2，其對手術前化療的腫瘤反應率均相同。因此目前並無証據顯示，由動脈給予化學藥物作為惡性骨肉瘤的輔助性化學治療優於由靜脈給予化學藥物的處方。
對於Ifosfamide的角色，可由美國德州的M.D. Anderson癌症中心一回溯性研究中看出。他們發現在早期那些對手術前化學治療的反應好的病人(第四及第三級反應者)，其五年無疾病存活率可高達75-81%；反之，反應差的病人(第二及第一級反應者)，若在手術後給予和反應率好的病人一樣的化學治療，則其五年無疾病存活率很差，僅13%。但是，這類病人若在術後接受包含ifosfamide的化學治療，則其五年無疾病存活率可達67%。義大利Bologna大學的Rizzoli骨病中心在其早期的研究中也有類似的發現。因此在其最近的研究中，在病人接受手術前及手術後均給予含有ifosfamide的化學治療。結果發現有83%的病人有好的對手術前化療的腫瘤反應率，97%的病人免於截肢，並且其三年無疾病存活率75%。由以上的文獻報告可以看出ifosfamide在惡性骨肉瘤輔助性化學治療的重要性。
對於一開始就已經有轉移的惡性骨肉瘤的化學治療
約有15-20%的惡性骨肉瘤患者在一發病時已經有遠端轉移性病灶，轉移的位置以肺部為主。早期對這樣的病人常束手無策。美國Memorial
Sloan-Kattering 癌症中心曾針對在1975至1984年間的62個病人做分析統計。這些病人均在一開始診斷時發現已經有遠端轉移，他們均接受化學治療及手術。結果發現病人的長期存活率僅1l%，平均存活期僅20個月。美國的St.
Jude 兒童癌症醫院則分析了自1962年至1990年的31 個病人。他們將病人依不同的年代分為三個時期，在1962至1972年間僅給予一至兩種化學藥物治療，在1972至1982年間給予多種化學藥物治療，1982年以後則不但給予多種化學藥物，且將劑量增強。結果發現在前兩個階段的病人均無長期存活者，而在1982年後的病人則有30%的長期存活率。
最近的兩個研究則帶來令人振奮的消息。在美國的兒童癌症組織針對30個年齡在30歲以下，且在一發病時已經有轉移的惡性骨肉瘤病人進行治療。他們先給予兩個療程的高劑量的ifosfamide，然後評估手術的可能性，不但將原發病灶切除，且嘗試將肺部轉移病灶切除。手術後並繼續給予多種藥物的輔助性化學治療。結果五年的無病存活率高達46.7%，總存活率為53.3%。義大利Bologna大學的Rizzoli骨病中心在1993至1995年間以包括ifosfamide在內的化學治療處方治療了23
個病人，其中三人肺部病灶在化療後消失，四人肺病灶持續且無法切除，其他16人則均接受了原發腫瘤及肺部轉移病灶的切除。手術後繼續給予30個星期的化學治療。18個病人在治療後達到臨床上的緩解，其中10個病人(55.5%)達到長期的無疾病狀態。因此對於這一類原本預後很差的病人，給予包括ifos-famide在內的化學治療後，仍有相當比例的病人可以達到治癒的機會。
結語
惡性骨肉瘤雖然是較為少見的腫瘤，但是因為好發在小孩及年輕人身上，若未給予妥善治療，常使得原本年輕美好的生命蒙上陰影，對於國家社會也是一種損失o現在由於化學治療以及手術方法的進步，使得大部份的病人不但能夠治癒，而且能夠保留患肢，維持生命、形體與功能的完整。期許腫瘤醫學界能再接再勵，研究出更新的方法，來治療那些目前仍無法治癒的病人。
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