攝護腺癌的荷爾蒙治療

台北榮民總醫院腫瘤科 樊 聖 醫師

攝護腺癌在開始的時候，是靠雄性激素(androgen)的滋養才能生存繁殖的，因此去除雄性激素的分泌，或阻斷雄性激素對攝護腺癌細胞的刺激就成為攝護腺癌荷爾蒙治療的主要方式。

去除雄性激素最簡便的方式便是將睪丸摘除，此一方式稱作「外科去勢」；相對於此外科手術的「內科去勢」則是使用藥物達到令睪丸停止製造雄性激素的目的。所使用的藥物，過去最常用的是雌性激素，如diethylstilbestrol；而現時最通行的則是「生殖腺刺激素釋出素」之類同劑，如leuprorelin acetate (Leuplin)及goserelin acetate (Zoladex)。原來睪丸之分泌雄性激素是由腦下垂體分泌的生殖腺刺激素(LH)所激發的，而腦下垂體分泌生殖腺刺激素又是由下視丘所分泌的生殖腺刺激素釋出素(LH-RH)所激發。Diethylstilbestrol 的作用機轉在於直接作用於下視丘及腦下垂體，抑制LH之分泌；而Leuplin 與Zoladex則透過持續性刺激，麻痺腦下垂體，停止其LH之分泌。二者殊途同歸，皆可因降低LH而停止了對睪丸的刺激，從而抑制了雄性激素的製造。

Diethylstilbestrol之使用會增加血管栓塞及冠狀動脈心臟病的發生率，因此目前已被淘汱。但Leuplin 與Zoladex的使用，亦有其缺點，那就是在開始使用的第一個月內，LH會暫時爬高，帶動雄性激素上升，使攝護腺癌症狀加劇，因而在此期間必需同時使用雄性激素拮抗劑才成。

雄性激素拮抗劑可分為類固醇型及非類固醇型，前者如megestrol acetate (MGA)，medroxyprogesterone acetate (MPA)，及cyproterone acetate (Androcur)；後者如flutamide (Fugerel)及bicalutamide (Casodex)。他們皆可直接阻斷雄性激素與其接受器之結合，停止雄性激素的作用。

外科去勢及內科去勢，向來稱作攝護腺癌的第一線荷爾蒙治療。第一線治療久了會趨於失敗，因第一線治療只抑制了睪丸的大量雄性激素製造，卻無法抑制腎上腺的少量雄性激素製造。來自腎上腺的少量雄性激素往往是第一線治療失敗的原因，此時即可用雄性激素拮抗劑試試，這就稱作攝護腺癌的第二線荷爾蒙治療。當然第二線荷爾蒙治療也有以干擾腎上腺雄性激素製造為機轉的藥物可供選擇，其例如aminoglutethimide (Orimetene)，ketoconazole及glucocorticoid。

在臨床實務方面，荷爾蒙治療初時主要用在轉移性攝護腺癌。對於轉移性的病況，歷經多年爭論，最近發表的大型臨床試驗結果顯示，一旦發現轉移性病灶，就算尚無症狀，也需及早開始使用荷爾蒙治療。及早使用比產生了症狀才使用，有較佳的無病存活期與較低的骨折併發症。而第一線荷爾蒙治療中的外科去勢與goserelin之內科去勢相比，臨床試驗中其效果相同，二者之有效率及存活期可以說不分軒輊。

至於在過去盛行之「雄性激素完全去除」 概念下，對於轉移性攝護腺癌一開始就將去勢治療(外科或內科)與雄性激素拮抗劑(如flutamide)合併使用，依據最近之綜合性分析，則並不能比單獨使用去勢治療，在五年存活率上得到有意義的改善，因此在第一線治療中，現時趨勢，已傾向於僅使用去勢治療。

不過第一線荷爾蒙治療的使用時機，近年來卻也有所變化。臨床研究顯示，將荷爾蒙治療提早到對付尚未侵犯淋巴系統的局部擴展性攝護腺癌，亦是合理的使用時機。將荷爾蒙治療合併於放射線治療同時使用，可以比僅做放射線治療得到更佳之存活期。甚至還有醫生先行使用荷爾蒙治療，縮小攝護腺癌體積後，再進行手術或放射線治療，以減少治療對正常組織之傷害。

以上種種，皆係荷爾蒙治療之進步。但是癌之所以為癌，在於突變。一般說來，荷爾蒙治療攝護腺癌雖然起初其效如神，但在一年半至兩年之後，殘存之攝護腺癌即會演變成對荷爾蒙治療具有抗藥性之腫瘤。此種荷爾蒙無效性的起源，相當部份導因於雄性激素接受器之突變，使得腫瘤細胞把雄性激素拮抗劑當做雄性激素使用。因此當flutamide使用久了變得無效時，斷然停用，則有百分之二十的病人，其病情又會趨於緩解，此稱「雄性激素拮抗劑撤除之效」。

最後值得一提的是，近時有一小型報告指稱，對於使用LH-RH analogue 失效的14個病人，當加上服用褪黑激素(melatonin)之後，原有之LH-RH analogue恢復其效者，可達8人之多，雖則其機轉不是非常清楚，但是卻著實提供了攝護腺癌荷爾蒙治療的另一個思考方向，值得我們加以細心探究。

登錄日期：95年11月17日