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攝護腺癌之化學及生物治療
馬偕醫院腫瘤科 謝瑞坤 台北榮總腫瘤科 陳博明 樊聖
前言
國人攝護腺癌罹患率之逐年增加，國民健康也日益受到重視，尤其是對於老人生活品質之提昇，促使國人越發關心攝護腺之種種問題。假如能早期診斷及早期治療，其五年存活期機會很高，但對於無法手術之病患，則以荷爾蒙治療為主。荷爾蒙治療雖可以縮減腫瘤之體積，但絕大多數病患病情都會隨時間而惡化，因為腫瘤細胞會產生對荷爾蒙藥物的抗藥性而繼續分裂、轉移、擴散。大部份的腫瘤會轉移到骨盤腔之淋巴結及骨骼，引起激烈的疼痛。因此尋找新的取代性治療方法，包括化學治療、免疫治療及基因治療便成為重要研究課題。
攝護腺癌的化學治療在以往之所以不太受到重視，其原因乃是攝護腺癌細胞長得比較慢；對單劑抗癌藥物治療反應比較差；而且病患大多為高年齡層，對於化學治療的毒性比較不容易忍受；然而由於最近新藥的開發及治療方式的改變，對具有賀爾蒙抵抗性之攝護腺癌，取代性的化學療法漸漸受到重視。一般而言，單劑抗癌藥物反應率比較差，但多劑抗癌藥物合併使用可以增加有效率，降低血清中PSA指數，甚至於有部分研究報告指出可以延長病患之存活期。
一、 化學治療
1.太平洋紫杉醇
太平洋紫杉醇具有獨特的作用機轉，可影響細胞內的微管系統（有絲分裂時的線狀構造）。抑制微管系統的分解過程，使細胞被"固定"在分裂的過程中，並引起細胞進入程式死亡。太平洋紫杉醇臨床上對乳癌、卵巢癌、惡性黑色瘤及卡波西氏肉瘤等有相當的療效，而動物實驗，則已可證明可抑制攝護腺癌細胞的浸潤及轉移，在臨床上單獨使用於治療攝護腺癌上，雖然在延長病患存活期沒有太大意義，但與其他抗癌藥劑併用時，則會增強效果。
2.Estramustine phosphate
本藥劑乃是nitrogen mustard接在phosphorylated estradiol上，其作用機轉則是接microtubule-associated
protein，以穩定microtubules 而達到毒殺癌細胞作用，其反應率(objective response)甚低約為5%而已，單獨使用Estramustine與使用安慰劑相比，兩群病人之存活期並無統計學上之差異。但因其骨髓抑制之副作用不強，遂常被選用來治療通常屬於年齡層之攝護腺癌患者。唯使用上，需並加其他藥物，利用協同作用以增進效果。在臨床試驗上，本藥劑與Vinblastine，太平洋紫杉醇，vinorelbine
或etopside 等合併使用，病患血清PSA 濃度減少50%以上者高達50-60%，而反應率亦達到30-50%。
3.Novantrone ( Mitoxantrone )
Novantrone為一種非細胞週期特異性之抗腫瘤藥劑，主要作用為經由插入DNA雙螺旋內以抑制DNA之合成。自1987年以來便常被用在急性骨髓性白血病之治療上。Tannock
等之報告以161名荷爾蒙已有抗藥性之攝護腺癌病患作隨機取樣控制研究；即一組以Novantrone加上類固醇治療，另一組單獨以類固醇 為控制組，結果兩組雖然在全存活期上並沒有統計學上之差異，但疼痛之減輕分別為26%及12%，具有統計學上的意義。即Novantrone與類固醇併用可減少攝護腺癌病患之疼痛、減少血清PSA
濃度、減緩末期疾病之進行以及提高病患之生活品質。
二、免疫治療
由於化學治療法在荷爾蒙抵抗性之攝護腺癌有其限制，因此目前嘗試免疫治療之基礎實驗及臨床研究，以期尋找治療攝護腺癌之新方法。在基礎研究上包括：(1)尋找攝護腺癌之腫瘤相關抗原(tumor-associated
antigens)。 如GM2，TF，sTn，HCGβ，MUC1，MUC2，KSA 及PSMA之抗原。利用此類抗原，製造特異性抗體，可能可以用在攝護腺癌之特異免疫治療上。(2)導引及活化對攝護腺特異抗原有特異性之細胞毒T淋巴球。(3)研究樹枝狀細胞對攝護腺癌細胞株之毒殺作用。而在臨床上的一些初步研究成果，亦令人相當鼓舞。
三、分化誘導療法Retinoids
Retinoids之成分為維生素之衍生物，可連接特異核接受體，為轉錄之調節物，因而可抑制攝護腺癌細胞之生長並促進細胞分化成成熟細胞。在文獻報告中retinoids
可抑制癌化，亦可經由增加transforming growth factor β(TGFβ)而抑制攝護腺癌細胞生長。Liarozole
在動物實驗上，經由P-450 mediated hepatic system抑制了retinoic acid 之代謝而提昇retinoic
acid之濃度，並證明可導致攝護腺癌細胞死亡，目前已在臨床上作第一相及第二相研究。
四、基因之治療
有關多階段發展成攝護腺癌之致癌基因變化已有多家報告，其中1996年Bostwick等認為攝互腺上皮內癌（PIN）是攝護腺癌的前癌病變。因而提倡攝護癌進展與致癌基因之變化及生物標記有極密切之相關性。目前基因治療分成活體內及活體外二方向進行，活體外之原理是刺激宿主的免疫反應系統，如將介白素-2，顆粒球生長刺激因子之基因導入腫瘤細胞製成疫苗；而活體內之操作，則可將wild
type P53基因導入腫瘤細胞內等，以抑制癌之進行，或將自殺基因導入腫瘤細胞等，目前上述研究仍在實驗階段，尚未有結論。
結論
對於荷爾蒙抵抗性之轉移性攝護腺癌尋求積極的化學治療、免疫治療以及基因治療，雖然在目前並沒有重大突破，但仍然有助於血清中PSA濃度的低下、疼痛的減輕以及生活品質的提高。將來在化學藥劑的開發，周密的、清楚的、合理的治療計劃以及化學治療與免疫療法併用或基因治療的應用等，於攝護腺癌病患生存期的延長將極有助益。
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