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抗癌新藥 Herceptin

台北榮民總醫院內科部腫瘤科主治醫師 王緯書

前言
台灣每年約有兩千人罹患乳癌,然而卻有一半以上病患且因此而死亡。由於乳癌惡化帶給很多病患嚴重之生理及心理負擔,乳癌已成為世界性之公共衛生問題。所幸,最近關於乳癌之篩檢、預防及治療方式有相當多的進展,相信將有助於減少乳癌之發生率及死亡率。最近關於乳癌的治療又有一突破性的進展--抗體治療。也就是利用Herceptin(一種抗體),來對抗位於乳癌細胞上一種叫做Her-2/neu(或稱Erb B-2)的抗原。因Herceptin (商品名Trastuzumab)獨特之抗癌療效及機轉,已被美國列為優先審查藥品,並於1998年九月底經美國藥物食品管理局(FDA)核准上市,用於治療致癌基因(HER-2/neu oncogene)高表現型,且經一種(或以上)之化學療法治療失敗之轉移性乳癌患者。Herceptin為基因重組之單株抗體,是目前唯一可以對抗致癌基因(HER-2/neu)高表現型乳癌之藥品。

什麼是HER-2/neu基因?
Her-2/neu是一種跨膜醣蛋白,它支配著tyrosine kinase的活性,因此它是細胞上的一種生長素接受體,它可以接受訊息而加速細胞的生長與分裂。如果這個基因因為某種原因不斷擴大,所產生的Her-2蛋白就會在細胞上過度表現。我們可以經過免疫化學染色方法、分子生物學等方法來檢查。一般認為,Her-2/neu大量增加,可能會增強癌細胞繁殖能力。以往若乳癌病患的腫瘤呈現高表現的HER-2/neu,其預後多不盡理想,僅有少數病人可以存活十至十八個月。現在已經知道有20-25% 的乳癌病人,他們的乳癌細胞有Her-2的過度表現,這些病人對Tamoxifen具有抗藥性,且預後不良,在短時間內復發的機率相對升高很多。而且證據顯示,如果病人的乳癌細胞有大量的Her-2/neu,則一般的荷爾蒙治療對這些病人並沒有太大的幫助。
根據義大利的研究小組報告,以每天30mg Tamoxifen治療乳癌,共服用二年。並將病人分為二組:二組病人之淋巴結均未轉移,其中一組是Her-2/neu陰性者,發現服用Tamoxifen有幫助,另外一組是Her-2陽性者,發現第二組的無疾病存活期並沒有改變,但是全存活期非常短。他們也作了多變項存活因子分析,結果認為Her-2可以當作預測Tamoxifen治療無效的獨立因子。

Her-2/neu抗體之臨床應用
有一篇第二相臨床試驗,將單株抗體Herceptin施用於Her-2/neu陽性轉移性乳癌病人,一共有220例轉移性乳癌病患,以前接受一到二種的化學治療:80%有接受兩次以上的化學治療;94%都用過Anthrocycline;68%有用過Taxane;25%曾作過周邊血幹細胞移植。結果它的反應率為16%,有8個人全部緩解、16個人部分緩解,緩解的時間是9個月,除了5%有心臟方面的毒性外,並未出現明顯之毒性,作者認為Herceptin可以用在治療Her-2過度表現的轉移性乳癌。
臨床試驗比較轉移性乳癌單獨使用化學療法,與化學療法合併Herceptin治療,其結果顯示,合併療法可增加反應率53%,使治療有效期間延長58%,至疾病惡化期間延緩65%。根據一篇隨機分配的臨床試驗將轉移乳癌病患469人分為二組:一組接受化學治療,另一組接受化學治療加上Herceptin,發現加上Herceptin組的反應率從16%升高到42%;於以前用過Doxorubicin者從45%升高到52%,總共全緩解率從32%增加到49%;到腫瘤惡化時間從3.6 個月延長到7.6個月。因此,證實Herceptin與傳統化療併用對轉移性乳癌患者的病情的控制非常有效。
除了乳癌之外,若干臨床文獻亦指出致癌基因(HER-2/neu)高表現亦常見於他種癌症,例如非小細胞肺癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮頸癌等,且並建議將致癌基因(HER-2/neu)高表現視為若干癌症中之重要預後因子。因Herceptin對於乳癌中致癌基因(HER2-/neu)高表現患者的正面臨床療效,歐美等先進國家已陸續展開此藥品對其他癌症之臨床評估。

Herceptin之給藥方法
Herceptin是由靜脈注射方式投與,每週注射一次,起始劑量為4mg/kg;每週維持劑量為2mg/kg。其治療療程時間長短應依病患的狀況、單獨或與何種化學藥品合併治療,或病情之實際考量予以決定,平均約為十七週左右。
Herceptin之主要副作用
Herceptin的副作用包括輕微的噁心、嘔吐、或骨頭疼痛的情況,並且在少部分的病人(約5%)會造成心臟功能受損,這些心臟功能受損的病人都是原來就有心臟病,或是已經接受過相當多劑量的Adriamycin的病人。所幸使用血清轉氨脢抑制劑(ACE inhibitor)或其他心臟藥治療後大都可以恢復。在骨髓造血系統毒性方面,部分病患有貧血和白血球減少之傾向,多半輕微且停藥後即可以恢復。在胃腸道毒性方面,在單一藥物治療之病患,約有25%的病人會有腹瀉之現象;在合併Herceptin與化學治療之病患會有增多之傾向,但也都相當輕微。其他毒性方面,有極少數病患會出現發冷、發燒、頭痛、暈眩、倦怠、或出疹等現象發生,但多不嚴重。

結論
目前已發現20% 到25%的乳癌病患其癌細胞有Her-2/neu基因的過度表現,且此類病患對荷爾蒙治療之反應不佳,因此Her-2/neu陽性的乳癌病患,最好使用強效的化學治療,而不要使用荷爾蒙治療。目前Herceptin單株抗體在第二相的臨床研究顯示不管是用單獨使用,或者是Herceptin與其他化學藥物合併使用,對轉移性乳癌都有不錯的療效。相信Herceptin上市對Her-2/neu呈陽性的乳癌病人是一大福音。

 

 

登錄日期:95年7月4日