台北榮民總醫院 胸腔部 陳育民醫師
台灣每天約有20位民眾死於肺癌，其中17位是因非小細胞肺癌死亡。非小細胞肺癌包括腺癌、鱗狀上皮癌、大細胞癌，與無法分類的分化不好的肺癌。
經過將近15年的努力，國內外醫界已公認針對第三期有惡性肋膜腔積水與第四期的病患使用一種第三代抗癌藥（台灣有gemcitabine,
docetaxel, vinorelbine,和paclitaxel）加上含鉑藥物（cisplatin或carboplatin）的兩種藥品治療，可達到最佳治療效果（副作用在可以接受的範圍，而且病患平均壽命可以由不接受治療的五個月增加到約十個月上下）。治療的週期原則上以四至六週期即可。有些藥品如果使用超過四至六週期除了好處沒增加，反而只有累積性的副作用越來越多（例如神經方面副作用引起的手麻腳麻，因貧血引起的疲倦感、無力感與氣喘），也使得病患生活品質下降。藥品的數量如上面所言，以兩種化療藥品的組合為宜，如果只有使用一種藥，效果比用兩種藥的組合差。同時用三種化療藥品的組合則副作用更大，而且沒有延緩病患的疾病惡化時間，壽命也沒延長。但是也有例外，如年紀70歲或以上的病患，使用單獨一種第三代的抗癌藥，或是減量的二種藥物組合，也是標準的治療選擇。
� 隨著時代進步，絕大部分的醫師、病患與家屬已無法滿足目前治療的成績，而希望能追求提升第一線治療的反應率（response
rate，指肺癌經治療後，經過測量的面積小於未治療前的一半，或最長直徑長度不到治療前的70％）與延緩疾病惡化的時間（惡化是指肺癌病灶經治療後再度明顯變大，面積變為原來的1.25倍以上，或是直徑增加為原來的1.2倍以上），進而達到延長病患的壽命，期望在未來，因為藥品不斷的發展，而達到肺癌有如慢性病般，可長期服用或注射不同的藥品，讓患者與肺癌共存。要達到這個願景之前，我們需將最重要的事情做好，那就是第一線的治療，因為約有20％到40％的病患在第一線治療失效後，就因疾病惡化死亡、或對醫療失望，或體力差而無法再接受第二線或更後線治療。所以，第一線成功的治療是最重要的。目前針對第一線治療如何改善其效果的努力包括有四大方向：
一、四至六個療程化療後，緊接著使用維持性（maintenance）療法。
此種方式我們在前面已提到，如果只是增加療程做為維持性療法，只會徒增副作用，不會增加病患壽命。只有單獨使用累積性毒性較少、或是較適合使用於第二線的化療藥品才可以看出其效果。但是，因為是接著使用第二線有效的藥品，就會有醫師懷疑這樣的治療雖然延長了患者到疾病惡化的時間，但對患者的壽命可能無實質幫助。由於較好的臨床資料均是去年與今年才有初步報告，完整的資料尚不可得。
二、量身訂作的治療。
學者在最近幾年發現，如果患者癌細胞的上皮細胞生長因素接受體（EGFR）有某些突變的情況時，患者對EGFR的抑制劑（tyrosine
kinase inhibitor, TKI,如gefitinib, erlotinib）的反應效果特別好。針對這部分的病患就很值得治療的開始就使用此類抑制劑。話雖如此，還沒有臨床研究顯示這類病患先使用化學藥物治療失效後才使用TKI好，或是先使用TKI直到沒效，才用化療好。原則上TKI副作用較小，大部分的醫師與病患均傾向於選擇TKI，尤其是癌細胞EGFR有突變時。
有些時候，醫師或學者也會分析患者癌細胞或血液內某些細胞遺傳物質受損時的修復基因，或是與藥品作用或代謝相關的酵素或基因，（如RRM1,
RRM2, ERCC1, BRCA1, TS等等），以拿來預測或檢視病患較適合用哪二種化療藥品的組合；只是這類的方式尚在發展階段，而且每個機構都需有自己的參考值（訂定高低標準），並不是每個患者均有癌組織標本，且需較長的時間才可取得結果，在臨床治療的實用性較低，去年的美國臨床腫瘤醫學會發表的一篇國外按此方式的臨床治療試驗的結果也沒有比國內學者針對國人所做的化療效果好。這類治療方式離臨床實用性尚有一段時間，唯一較可快速參考使用的是對病理切片染ERCC1染色，以決定是否使用含鉑藥品或以另外一種第三代化療藥物取代。
三、合併上皮細胞生長因素接受體抑制劑（EGFR inhibitor）。
在千禧年至2004年之間，至少有四個大型臨床試驗使用二種化療藥品合併gefitinib或erlotinib的治療在全球進行並發表。但是，結果均是失敗。合併EGFR-TKI與化療並沒有比單獨使用化療好。學者緊接著做了很多研究才發現EGFR-TKI可以使EGFR有突變的癌細胞死亡（凋亡），但卻使EGFR為原生型（wild
type）的癌細胞的細胞週期停滯在G1期，反而讓化療藥品失效（大部分的化療藥作用於S或M期）。為了改善此情況，就有學者建議先給化療藥品，再接著給幾天的EGFR-TKI，然後休息5至7天後，才又進行下一個療程的治療（pharmacodynamic
separation therapy）。至於如果已測知癌細胞EGFR為對藥有效的突變者，可考慮只使用TKI，或與化療合用時不需特別每隔一段時間停止TKI。也有學者建議試著使用可以影響EGFR-TKI被排出癌細胞外（MDR-1,
drug effux pump）的藥品或化療藥品，使EGFR-TKI在癌細胞內的濃度升高，以增加其效果。這些研究均在於實驗室或第一期或第二期臨床試驗，最好等第三期隨機試驗證實其有效性才使用於一般病患身上。其他的EGFR抑制劑包括有單株抗體的藥品，如cetuximab，也有與標準的化療藥品合併使用於第一線的報告，第三期的臨床隨機試驗結果也會於今年（2008）的美國臨床腫瘤學醫會年會發表。使用第一線化療與EGFR抑制劑合併使用時，在化療4至6療程結束後，需繼續使用EGFR-TKI直到疾病惡化為止。此種用法其實也有點類似第一項所提的維持性療法，只是所使用的是標靶藥物，副作用較少而且與化療藥品的副作用不同。
四、合併血管生成抑制劑（anti-angiogenesis）。
第一線標準的化療藥品（即二種化療藥的組合：第三代抗癌藥加上含鉑藥）也可合併使用血管生成抑制劑，此類藥品目前可以使用的有單株抗體：bevacizumab，使用方式是每三週注射乙次。在二個重要而且大型的第三期臨床隨機試驗均證實加上血管生成抑制劑可以使化療的反應率明顯上升，而且病患發生肺癌惡化的時間也往後延，其中一個研究也顯示病患的存活時間有統計意義的延長。只是，這類血管生成抑制劑不適合使用於生長在靠肺門中央的肺癌或鱗狀上皮癌，開洞的肺癌或是有咳血的病患也不適合使用。有腦部轉移的病患是否可以用尚不清楚，因為先前所有的臨床試驗均不包括腦部有轉移的患者，乃因為醫師擔心這類病患使用血管生成抑制劑會導致顱內（腦部）出血。至於有使用抗凝血劑或類似藥品的病患如要使用此類藥品也需非常小心。
最後，因本文所探討的主題是「如何改善非小細胞癌的第一線化學藥物治療的效果」，而且目前非小細胞肺癌的第一線標準治療就是化療，所以我們不特別討論單獨使用標靶治療或合併二種標靶治療的第一線治療。
目前研發出來的標靶藥品越來越多，這些藥品在以後也可能會被嘗試合併化療使用於一線治療，但作者預估在2010年以前標靶治療並無法完全取代第一線化療的重要角色，只是在某些特定的族群（如前述）有可能第一線化學藥物治療被標靶治療取代。
