高雄醫學大學 血液腫瘤內科 蕭惠樺醫師

慢性骨髓性增生疾病(Chronic myeloproliferative diseases,簡稱MPD)是一種由幹細胞衍生出來的血液疾病，其主要的表現為骨髓系列之細胞大量增生而導致病徵。依據世界衛生組織的分類，MPD主要可分為兩大群：其一為包括慢性骨髓性白血病(簡稱CML )、本態性血小板血症（簡稱ET）、真性紅血球增生病(簡稱PV)、以及原發性骨髓纖維症 (簡稱IMF)等四個疾病為主的所謂典型的MPD(classic MPD)；另外一個族群為包含其他較罕見的非典型MPD (atypical MPD)，例如慢性嗜中性白血病及慢性嗜伊紅性球白血病等疾病。這些疾病雖有所不同，但其臨床上之表現卻有相似之處，例如血球增生之情形、骨髓外之造血症狀、脾腫大、以及容易產生血栓等。

於1960年代，慢性骨髓性白血病被發現和所謂的費城染色體(Phildelphia chromosome )有很大的關連性，從此開啟了往後一系列的研究，進而找到了疾病的致癌基因：bcr-abl。並且於近幾年成功地發展出對抗此一致癌基因的標靶治療的藥物，運用於全球病患中。因此於典型的MPD病患中，我們可以區分出所謂費城染色體陽性之慢性骨髓性白血病及費城染色體陰性之其他MPD (如ET、PV和IMF)。

而針對費城染色體陰性的MPD，近幾年來也有一些新的進展。於2005年中，有幾篇著名的期刊雜誌同時報導，於此類病患中有相當比例的病人都帶有Janus 2 (簡稱JAK2)的突變，而這個突變主要是發生在JAK2的第14個外顯子（exon）上，其第1849個核?酸序列由原本的G轉為T(1849 G＞T)，造成原來的第617位置上的胺基酸由valine 轉變為phenylalanine (V617F)，而此一點突變也造成了JAK2之作用增加。目研究顯示有超過95％的PV病患及50% ~ 60％的ET或IMF病患帶有此突變，也因此暗示了此一基因變異和此一疾病有相當大的關連性。

JAK2屬於Janus家族的一員，它是一個細胞質內帶有tyrosine kinase 的一種蛋白酵素。因為它位於細胞內，因此其作用通常必須結合於特定的接受器 (receptor)，例如：紅血球生成素接受器(EPO receptor)、血小板生成素接受器(TPO receptor)等，才有功能。而當JAK2和接受器的結合受到特定激素（如：EPO、TPO）等的刺激時，即啟動此一開關，並藉由磷酸化的過程來活化下游的訊號傳遞物質，如STAT等。而被活化的STAT會兩兩結合在一起，並且進入細胞核中來影響細胞的生長。JAK2對細胞的重要性可由動物實驗中發現，若是缺乏JAK2的老鼠，將會於胚胎時期死亡。

正常情況下的JAK2和接受器均須有特定的激素刺激，才能活化並開啟下游訊息傳遞的功能，若是一個擁有JAK2突變 (JAK2 V617F)的骨髓細胞，那情形就不一樣了。此一細胞變成不須特定激素刺激，也能不斷地活化下游基因，因此造成細胞不斷增生。用基因轉殖技術把此一突變基因植入老鼠的骨髓造血細胞內，可發現老鼠會有類似骨髓增生症的情形出現，如紅血球增生、白血球增生、脾腫大等。由此可知JAK2 V617F的突變的確和費城染色體陰性的MPD有一定之關聯性，也因此帶動了最近對於JAK2的一連串研究。而除了V617F的突變外，其他於JAK2的變異也陸續被發現，如今年(2007)的新英格蘭醫學雜誌上也有一篇文章報告 JAK2 地12外顯子的突變。

雖然JAK2的突變和MPD 有關，但仍有許多有待更進一步研究之地方；如其真正的下游基因為何？這些下游受影響的基因之調控機轉為何？其同樣是JAK2 V617F 的突變，為何會有PV、ET、IMF等不同疾病的表現？這些問題均是未來值得研究及探討之處。而藉由JAK2突變的研究，是否能像CML的研究一樣，讓費城染色體陰性之慢性骨髓性增生症的研究，如PV、ET、IMF等，由基礎帶到臨床，進而發展出針對JAK2調節的標靶治療，以造福病人，更是將來研究發展的重要方向。