打開乳癌化學治療史 (三)

紫杉醇的使用為乳癌的化學治療開啟另一新紀元

和信治癌中心血液腫瘤科 劉美謹主任

因為八○年代Doxorubicin(小紅莓)的臨床使用，使乳癌的化學治療進入另一個更進步的境界，但對於轉移性乳癌，使用久了以後，也難免會產生抗藥性。八○年代以後發現而逐漸被使用於臨床上的紫杉醇(Taxol)，其作用機轉主要在於促進微小管的聚合，使腫瘤細胞停留在細胞週期的G2相及M相，使之不易再行功能。

紫杉醇是由太平洋紫杉的樹皮提煉出來的。其中，太平洋紫杉醇(paclitaxel)是此一新抗癌藥物的第一個家族成員，但由於樹皮材料有限，所以後來又研製出半合成的「歐洲杉醇」。太平洋紫杉醇早期因加上Cremophol E L (Polyoxyethylated Castor Oil ; 聚羥乙烯蓖麻油)作為溶媒時，導致急性過敏反應而使臨床使用的腳步緩慢下來。在先行使用抗組織胺及類固醇，並使用二十四小時的點滴輸注，克服絕大多數的反應後，太平洋紫杉醇即在臨床上被廣泛地使用。其用法包括：自靜脈點滴輸注一小時、三小時、二十四小時、九十六小時、或一百二十小時。一般而言，輸注的時間越長，其治療效果越好，但目前真正最好的使用方法其實仍未有定論。

紫杉醇在臨床使用上最值得注意的副作用為「急性過敏反應」，此一作用在使用前置抗過敏藥物預防後，已降至1~2%，而在連續輸注七十二小時、九十六小時、或一百二十小時後，已不必再使用前置抗過敏的藥物。其餘的副作用，如一般化療常見的噁心、嘔吐等等，則非常少見，口腔黏膜發炎約在10%以下。其較特殊的副作用是「神經毒性」，它最常表現的型態有二： 1)皮膚麻或癢，通常出現於手掌、腳掌，有時導致病人非常的困擾，大多數病人會抱怨有手指指端或腳趾趾端刺痛、發麻的感覺，通常在打完紫杉醇的第三、四天或第七天時出現，一直持續到一週後漸漸改善，服用維他命B6可對症狀的緩解有所幫助。有些病人的不適會持續到下次打紫杉醇時，因此在預做下次的紫杉醇時，醫師經常必須好好評估它對神經的作用、以及有無必要調整藥量。 2)比較少見的是視神經的影響：視野中盲點或視力衰退，此一神經毒性是否可逆目前仍不甚清楚。在骨髓抑制方面，嚴重的白血球降低甚為短暫，且較少發生血小板降低。輸注二十四小時以上者，比輸注三小時者較易發生骨髓抑制，但發生時間甚短，且為可逆，只要好好照顧營養，即可克服多數併發症。

太平洋紫杉醇在臨床的使用效果使它成為目前對抗乳癌最有效的藥物之一，當它單獨使用於轉移性乳癌時，對於未曾使用過化療的病人，可以有60%的反應率；如果是之前已使用過二線以上的抗癌藥之病人，會有20~48%的效果。如果病人先前使用的抗癌藥中包括Doxorubicin(小紅莓) ，則使用太平洋紫杉醇也可以有20~50%的效果。如果將先前在臨床使用上獨霸乳癌治療的Doxorubicin與紫杉醇合併使用，則可以得到最佳的效果。在開始試驗此一治療方法時，大家也相當困惑於適合的劑量及兩種抗癌藥物的使用順序，經多個大型試驗結果，大家共同發現到：先使用太平洋紫杉醇，再直接靜脈注入Doxorubicin，會產生較嚴重的白血球降低及血小板減少現象。有關兩者共同的使用的效果，「米蘭癌症研究中心」的初期報告指出：使用紫杉醇加上Doxorubicin的治療方法時，對於未曾接受過化療的轉移性乳癌病人，先給予Doxorubicin靜脈注入十五分鐘及太平洋紫杉醇三小時，結果三十二位病人中，獲得高達94%的治療成效，其中完全緩解者高達41%。之後其他醫學研究中心亦陸續將此治療方式使用於轉移性乳癌病人，也得到44~83%的成效。

由於紫杉醇在轉移性乳癌的優秀療效以及在臨床上副作用極少，故自一九九三年開始，「CALGB」開始研究將紫杉醇用於乳癌手術後輔助性化療，結果發現病人的存活率比光用AC四次，或AC四次加上紫杉醇四次要來得高，其他陸續所做的臨床試驗也開始蓬勃地展開。假以時日，必可見其用於乳癌復發的預防是否比治療效果更好。

繼太平洋紫杉醇之後，以半合成方法利用針葉作為原料製造完成的「歐洲杉醇」在藥理學上對微小管更具有親和力，因之具有較高的細胞內濃度，故可以得到較佳的抗癌效果。它與太平洋紫杉醇雖有相類似的藥理機轉，但臨床前的試驗證實兩者的交互抗藥性並不完全相似，是以用過太平洋紫杉醇者，仍可以使用歐洲杉醇並因而獲得成效。在臨床使用上，歐洲杉醇最重要且與劑量有關的副作用為白血球降低，它所引起的神經毒性也較低於太平洋紫杉醇。歐洲杉醇較特殊的副作用為「體液滯留」，當其劑量每平方公尺體表面積超過400公克時，約有50%會發生此一副作用，關於這點，可以使用類固醇加以改善。歐洲杉醇單獨使用於抗癌時，100mg/m2、每月三次可達40~60%的效果，即便是使用過Doxorubicin的病人，亦可達到50%的成效。此外，歐洲杉醇在各器官的成效上，包括肝臟、肺臟等轉移，其成效也相類似。

因此，紫杉醇的出現在一九九○年代之後為乳癌病人的治療再度注入了一線新的生機，對轉移性乳癌的病人發揮了延長存活期的重大意義。

登錄日期：96年4月20日