Rates of Jewish Ancestral Mutations
in BRCA1 and BRCA2 in Borderline Ovarian Tumors

前言:

      卵巢的borderline tumor,也是一種由卵巢上皮所長出的腫瘤,是一低度

惡性的腫瘤.大約佔卵巢腫瘤的10%-15%,通常發生在較年輕的病人.且相

較於侵犯性的腫瘤有較好的預後(有些書的作都已將這種腫瘤視為侵犯性

腫瘤的前身?)這種腫瘤在組織上與惡性的卵巢上皮腫瘤有些特徵相似,但缺

乏破壞性的實質侵犯.且在遺傳性的卵巢腫瘤中尚未發現此一類型的腫瘤,

對其分子生物方面的機轉也不太了解.大約10%的卵巢上皮腫瘤被認為有遺

傳性,一等及二等親屬會有乳房,卵巢或其他方面的腫瘤,而家族史的部分也已

發現生殖細胞有BRCA1或BRCA2基因的突變,且在高危險的族群中有其獨

特的突變方式,根據這些有限的發現可以篩選出高危險的病人,顯示其共同的

袓先來源.像冰島地區的999del5-BRCA1突變,俄國及以色列人的5382insC-BRCA1

突變,猶太後裔的185delAG-BRCA1及6174delT-BRCA2突變以前的研究己顯示在有

侵犯性卵巢上皮腫瘤的猶太病人中,不管有沒有乳癌或卵巢癌的家族史,有高比例

(20%-60%)有後兩種突變,然而對於borderline tumor是否也具有此遺傳基礎及是否

為侵犯性腫瘤的前身則尚無定論。此一研究的目的在於比較單一醫學中心中,有

borderline tumor的猶太病人其有BRCA1及BRCA2基因突變的比例,及有侵犯性卵巢

上皮腫瘤病人基因突變的比例,以了解borderline tumor是否和這兩種突變有關。

病人及方法:

       樣本總共有85份,其中的84個是在1997年1月至8月中到以色列ShebaMedical Center的婦產腫瘤科看門診的卵巢腫瘤病人,分別收集10 ml加抗凝劑的血液.其中有borderline  tumor的病人有44個,有侵犯性腫瘤的有40個(這40個都是從1996年起在Sheba Medical  Center中被新診斷出的病人);另外2個有borderline tumor及19個有犯侵性腫瘤的病人其DNA乃是由組織冷 凍切片所獲得(這些病人也都是以前被診斷出來且已在此醫學中心接受過治療).這85個樣本都是經過連續,前瞻性且未經事先選擇的採樣所得。最後也分析了一個有家族性乳癌/卵巢癌的大家族(包含一位有borderlinetumor)其數個成員的BRCA1及BRCA2基因的突變情形。所有的病人皆被告知實驗的目的且都填過同意書,而有家族史的選擇是依據有至少一位一等親有乳癌或卵巢癌。而病理的診斷是經由兩位病理學家分別的確定過,46位是有borderline tumor,59位是有犯侵性卵巢腫瘤;腫瘤的分級是根據國際婦產科學會的標準DNA的取得是分別來自周邊白血球及組織冷凍切片;BRCA1的EXON2(代表185delAG-BRCA1突變)及BRCA2的EXON11(代表6174delT-BRCA2突變)經由PCR放大;再由電泳,染色及DNA 序列分析的技術得到結果最近在Ashkenazi這猶太族群中的乳癌病人中有2.2%有5382insC-BRCA1突變,但在卵巢癌病人中則無發現此一突變;為了解此一基因突變和borderline tumor的相關,也由改良式的限制酵素分析來尋求。

       46位有borderline tumor的病人中有一人(2.2%)發現有185delAG-BRCA1基因突變而6174delT-BRCA2的突變則是沒有發現在59位有侵犯性卵巢腫瘤的病人中19位(32%)帶有這兩種突變中的一種,17位185delAG-BRCA1; 2位有6174delT-BRCA2至於有做5382insC-BRCA1分析的48位病人(35個有borderline tumor ;13個有侵犯性卵巢腫瘤)中則是是沒有發現此一突變;而在有高危險家族史的一個帶有185delAG-BRCA1的病人也是沒有偵側到5382insC-BRCA1的突變。經校正後,種族(Ashkenazi vs non-Ashkenazi),腫瘤組織型態(serous vs mucinous),診斷年齡及tumor stage分佈的差異並不影響統計的結果重複分析從冷凍切片中獲得的DNA(2個borderline tumor,19個侵犯性腫瘤)也是明顯的發現有borderline tumor的病人及有侵犯性腫瘤的病人在突變發生機率上的差異另外,有乳癌或卵巢癌家族史的病人中有borderline tumor的也是沒有發現185delAG-BRCA1突變。

       結論是borderline 卵巢腫瘤和侵犯性卵巢腫瘤在基因傾向及分子機轉方面在本次分析中是不同的,也沒有有力的證據支持borderline tumor是侵犯性腫瘤的前身;但還是有可能有另一個未被發現的基因突變是這兩種腫瘤都有的,本次分析的樣本數較少,較大樣本數的分析還是必要的。且須進一步來找出針對borderline tumor較專一的BRCA基因突變。