慢性淋巴性白血病對氫基化劑的
DNA修護及細胞反抗性Clin Cancer Res 1997；3：2055，61
陳裕民藥師
摘要
以單細胞凝膠電泳分析法（SCGE）測量32位慢性淋巴性白血病患體內分離出的淋巴球之DNA修護所造成的傷害，如單股分裂（SSBs），形成及持續的時間。當細胞以N-ethyl-N-nitrosourea(EtNU)電泳後，測量單一細胞的核DNA開始的SSBs量（t 0 scge值）及修護DNA至50％損傷率（t 50 scge值）所需時間。慢性淋巴性白血病患細胞間的t 0 scge值及t 50 scge值分別為16.6及8.2，因個別細胞而異。在現有病患的細胞中沒有特別差異。此外，以單株抗體為主的細胞免疫分析用來測量細胞核DNA產生毒性的氫基化產物O6-ethyl-guanine減少之動態觀察到SSB修護時間與O6-ethyl-guanine減少有強烈的相關性。因為SCGE與細胞免疫分析測量不同的細胞修護步驟，所以實驗建議不同的修護途徑有聯合的規範存在。關於對化學物質的敏感度，“快速”的修護基因形態與細胞在體外對抗EtNU，1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea或chlorambucil的能力有關。加速的SSB EtNU，1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea或chlorambucil修護及細胞在體外對抗的能力明顯增加在CLL病患且對抗氫基化試劑做化療無反應。因此CLL淋巴球對氫基化試劑有明顯的反抗及細胞修護作用。
對化療的抗要性是化療中的一個主要的問題，尤其是對淋巴癌，包括CLL、氫基化試劑所引發的細胞毒化的受傷DNA修護能力已成為細胞抗藥性的主要機制。單股或雙股DNA修護是一個複雜的過程，包含許多蛋白質的協調動作。AT修護DNA是將guanine的O6原子的氫基（O6-ＡlkGua）轉化到自己的cysteine基。最近的報告建議DNA修護途徑如鹼基或核甘酸排除也是DNA O6-ＡlkGua被排除的原因。再者，修護時配對錯誤的突變體對O6-ＡlkGua有耐性，也會使細胞致死。在人類細胞株試驗中，進一步的DNA交叉鍵結修護造成對melphalan的抗性。DNA修護蛋白質如3-methyladenine DNA glycosylase、ERCC1蛋白質、DNA topoisomerase∥a的過分顯現或消失或傷害認知蛋白質XP-A會調節細胞對DNA傷害試劑的敏感度。另一方面，在天竺鼠細胞發現細胞對氫基化試劑的抗性使3-methyladenine DNA glycosylase過分表現而催化DNA的早期修護。可能DNA修護的發生及/或修護中間產物如SSBs的累積對氫基化試劑毒化細胞的能力有明顯的影響。
不同DNA修護蛋白質的特性已有闡述。尚未知道這些蛋白質是否已應用到臨床。CLL非常適用於抗藥性發展的研究。以前CLL病患通常未加以治療或只以口服CLB化療且最後發生抗藥性。從產生抗藥性CLL病患身上拿出的淋巴球發現DNA修護蛋白質ERCCI的表現增加且DNA雙股修護增加。