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題目：再評估血液性疾病惡化病人之抗黴菌預防

(Antifungal Prophylaxis in Patients with Hematologic Malignancies：A Reappraisal)

出處： Blood, Vol 86, No. 6 (September 15), 1995：PP2063-2072

作者： Omrum Uzun and Elias J. Anaissie

譯者：鄭議雄藥師

　黴菌感染是血液性疾病惡化病人的主要死亡原因，而引起黴菌感染的致病因子包括：長期性的嗜中性白血球減少症、免疫系統受損、使用廣效抗生素後引起黴菌繁殖。對於同種異基因骨髓移植的病人，由於使用特殊療程藥物、或同種異體移植所引起的免疫抑制現象及移植體與受體之間的排斥作用等，導致病人罹患侵入性黴菌感染的比率特別高。此外，由於早期診斷出及治療散佈性黴菌感染非常不易，因而死亡率頗高。有鑑於此，黴菌感染預防策略的實施對於血液性惡化的病人頗具重大意義。

　對於抗黴菌預防策略，Dr. Uzun和Dr. Anaissie針對以下五個方向討論

　抗黴菌預防策略:

　癌症病人最常見的黴菌感染是念珠菌症及麴菌症，故此策略的目地在於減少身內黴菌繁殖及增強宿主免疫反應。Fluconazole由於在胃腸道及血中皆具高濃度，因此對於降低胃腸道念珠菌的過度繁殖及減少侵入性念珠菌症特別有效。 amphotericin B吸入劑、amphotericin B針劑或itraconazole或許可預防上呼吸道侵入性麴菌症。顆粒性白血球輸血或colony-stimulating factors可增強宿主免疫反應。

　設計抗黴菌預防試驗的重要考量:

　首先需決定那些病人需預防黴菌感染，通常是針對特殊病人群，其黴菌感染的嚴重程度及比率而定；第二需考慮：抗黴菌劑的安全性及有效性；第三需考慮：在可預測性、隨機化、具安慰組且有相當量病人數的試驗中，預防性療程藥物的有效性應能被評估；第四需考慮：黴菌抗藥性的現象；最後需評估預防性措施的整體結果，包括病人生活品質，住院天數，和存活率。

念珠菌症的預防:

　洗手是預防院內念珠菌感染策略中最重要方法之一。對於嗜中性白血球減少症病人，預防其罹患口咽念珠菌症，可服用各種藥物，例如局部性chlorhexidine，口服的polyenes類藥物(如nystatin和amphotericin B)，局部性azoles類藥物(如clotrimazole和miconazole)，全身性azoles類藥物(如Fluconazole， ketoconazole和itraconazole) ，在這些藥物中，Fluconazole是最有效且耐受性最佳的藥物。已有足夠資料顯示，Fluconazole可預防血液性念珠菌症。

　在一隨機試驗中顯示: 口服的polyenes類藥物，對於預防血液性念珠症，無法提供利益，主要是因為：(1)去除胃腸道內的念珠菌之效果有限；(2)身體可用率差(nystatin幾乎不溶，amphotericin B在排泄物中不具活性)；(3)味道差，導致遵囑性差。

　Clotrimazole錠劑和口服的miconazole雖可減少口咽念珠菌症，但無資料顯示，這類藥物可預防散佈性黴菌感染。

　雖然每日給於400mg的ketoconazole可預防口咽及食道念珠菌症和血液性念珠菌症，但由於ketoconazole的身體可用率無法確定，因而限制其臨床療效，特別是對於將進行同種異基因骨髓移殖的病人、服用制酸劑或H2阻斷劑的病人。而且，ketoconazole更會引起Torulopsis glabrata的繁殖及感染。曾有一研究顯示，服用ketoconazole的病人雖可減少黴菌繁殖，但ketoconazole無法降低黴菌感染或死亡的發生率。

　itraconazole由於其身體可用率為不可預測，因而限制其臨床療效。當其血清濃度低於250ng/ml，則無預防效果。

　Fluconazole對於預防和治療癌症病人罹患伺機性黴菌感染有明顯療效。Fluconazole不僅可有效預防腫瘤病人罹患口咽念珠菌症，對於骨髓移植病人之預防黴菌感染更有令人滿意的結果。每日給於400mg的Fluconazole可明顯減少黴菌繁殖、表淺性及血液性念珠症和死亡率。使用Fluconazole當作預防性藥物，可能會考慮到是否原本就對Fluconazole產生抗藥性的Candida krusei 會增多，Candida krusei的增多是否由於院內傳染或因使用Fluconazole而導致之結果，仍不清楚。

　Fluconazole是預防念珠菌症最佳選擇的藥物，因可明顯降低黴菌所引起的死亡率。局部性的藥物無法預防血液性感染；ketoconazole及itraconazole因身體可用率無法確知，故對於高危險群病人無法使用。

　使用Fluconazole預防高危險群病人，主要是用在罹患3週以上嗜中性白血球少於100/ul減少症的病人及嚴重的腦膜炎。因此需使用集中性治療或救助治療的同種異基因骨髓移植病人、急性骨髓性白血病人或脊髓發育不良病人等，適合使用Fluconazole預防黴菌感染；病人若有其它潛在性疾病(如急性淋巴胚細胞白血病，慢性白血病、多發性骨髓癌和淋巴瘤)或將進行自體骨髓移植或週邊血液幹細胞聚集的病人，若可能發生嚴重且長期嗜中性白血球減少症併有黏膜炎，亦應考慮預防性治療。對於這類病人，每週取其啖液及糞便做培養，若發現有對Fluconazole具敏感性之念珠菌株，如Candida albicans， C. tropicalis和C. parapsilosis，則立即給予Fluconazole預防；若發現對Fluconazole產生抗藥性之菌株如C. krusei， T. glabrata，當全身性感染的徵狀產生時，應立即使用amphotericin B經驗性治療。

　麴菌症的預防:

　對於異種同基因骨髓移植及急性白血病人，使用HEPA過濾器可減少侵入性麴菌症；取走病房內佈置、密封建築構造以避免空氣流通、避免食物被麴菌污染等，亦可有效預防高危險群病人罹患麴菌症。

　增加免疫反應策略:

　增加宿主免疫功能的方法，包括預防和治療移植體與宿主間排斥作用、顆粒性白血球輸血的預防、colony-stimulating factor的使用。

　減少罹患嗜中性白血球減少症的嚴重程度與期間可降低侵入性黴菌感染的危險。以G-CSF或GM-CSF可縮短化學療法所引起的嗜中性白血球減少症，然而此種方法是否可預防黴菌感染尚未有研究。

　譯者建議：根據Dr. John E. Edwards研究，自1992年始，Candida在院內血液感染中，為第三位最常見的致病菌; 且根據1997年國內台大醫院及三家榮總醫院研究:其院內黴菌感染最主要菌株是Candida albicans。此外，國內免疫功能不全病人逐年增加、廣效抗生素廣範使用、各種導管頻繁使用，使得高危險群病人罹患黴菌感染的機率增加。

高達35%癌症病患死於Candida感染。

高達85% 罹患Candida病患無法及時且正確的被診斷出。

病患可能有多器官罹患侵入性Candidasis，而其血液培養仍呈陰性反應。

黴菌血症(fungemia)造成約38%死亡率：且增加病患平均住院天數高達30天之久，造成醫療資源浪費。若能在未發生黴菌血症之前，早期經驗性使用抗黴菌劑預防，則可提高病人存活率。

　根據Dr. Thomas J Walsh研究，當嗜中性白血減少症的病人一開始發燒時，應立即給於抗生素及抗黴菌劑，如Fluconazole，如此可降低病人持續發燒現象及罹患念珠菌血症的機率。國外醫師使用早期經驗性治療(Early Presumptive Therapy)的經驗已有多年且經驗豐富；而國內由於健保制度，故對抗微生物製劑有所管制。根據健保規範條文，Fluconazole口服劑型可用於免疫不全病例的治療或預防黴菌感染。期待國內醫藥界能真正重視且落實預防勝於治療的觀念，如此，不僅病人有福，更可減少醫療資源的浪費。