對於之前曾接受小量化學治療的癌症病人每週使用decetaxel：一個對於長期使用的可能毒性及累積毒性的劑量研究

Weekly docetaxel in minimally pretreated cancer patients: A dose-escalation study focused on feasibility and cumulative toxicity of long-term administration


出處： Annals of Oncology 1999; 10：701-6
譯者：洪世文


前言：
Docetaxel是屬於taxane的一族，它的主要抗癌機轉為對抗有絲分裂所需的微小管，它可以促進微管(microtubule)形成，並抑制它們去極化形成管素(tubulin)。docetaxel已經證明它對於微管有較高的親和力，並且可以使得細胞分裂變得更慢。 在臨床上，decetaxel已經證實對於某些的腫瘤特別有效，但是傳統以每三個星期以100mg/m2的治療卻會為大部份的病人帶來副作用。因此研究出一種新的療程以改善療效並減少副作用是必須的。我們根據以往以Taxol治療的經驗，針對一些以前很少接受治療的病人，進行此第一期的臨床研究。在体外實驗中我們了解了decetaxel 有細胞分裂的特異性，而且假設以較高的頻率使用它可以增加G2M期的細胞暴露在這個抗有絲分裂的抗癌藥物中。 本實驗的目的，即在研究之前接受小量化學治療的癌症病人每週使用decetaxel，長期使用後可能的毒性及累積毒性。

病人與方法：
本實驗病從的選擇依據下列原則：有組織學上證明的進展性腫瘤而且由傳統的化學療法不能治癒、身体狀況良好(PS<2)、生命的預期值大於三個月、肝腎功能良好、中性球>1500、血小板>100000/ul，而且病人必須之前沒有使用過含有Taxotere/taxol的化學藥物，且之前接受的化療或是放療必須停止至少6個星期以上。有中樞神經侵犯或是有症狀的週邊神經病變的病人都不接受。 藥物的給與為每個星期注射一次，每次30分鐘，濃度為0.3-0.5mg/ml溶到0.9%的食鹽水中。在本實驗中，劑量引起的毒性(dose-limiting toxicity，DLT)定義為產生任何大於二級的骨髓抑制、起過兩個星期的腹瀉使得再注射藥物延緩2個星期以上、或是大於二級的器官特異毒性(organ specific toxicity)。最大容忍劑量(maximum tolerable dose)被定義為6個人中有大於2個人產生劑量引起的毒性(DLT)。我們對於毒性的分級是根據NCI的毒性分級定義。 病人的評估為每個星期做身体檢查、血球數及尿液分析、胸部x光及心電圖。為了這個實驗，大部份的病人在實驗進行中都重複的進行神經學檢查。

結果：
最大的容忍劑量(maximum tolerable dose)為50/mg/m2/week，以骨髓抑制及腹瀉為主要毒性(dose-limiting toxicities)。在這個劑量下，4個病人中有2個產生可回復的第三及血血球缺少而造成治療延緩2個星期以上，2人中有一人也產生了第三級的腹瀉。在使用最大容忍劑量時，沒有人產生第四級的血血球缺乏症。 累積毒性方面有兩位病人在使用了35mg/m2後產生些微的週邊感覺麻痺及腿部無力。在其它的病人中神經毒性不明顯，只有5位病人有輕微的週邊麻木，另外4人有味覺較遲鈍的現象。其它的累積毒性也不明顯，有4人產生了輕微的液体滯留，部份病人產生輕微的禿頭。許多位病人有淚溢的現象，但是並沒有影響治療的進行。 任何劑量對於臨床上的表現或是症狀都有改善。有幾位鱗狀細胞癌的病人，可以達到部份反應(partial response)，但是這些反應維持時間很短，平均3個月。

結論：
由這個實驗我們可知，對於一些對化療有抗性的腫瘤而言，以低劑量，高頻率的方式來給予doutaxel也很有用。長期每個星期使用docetaxel產生可接受毒性的劑量45mg/m2/week，但是我們建議第二期的臨床實驗使用劑量較輕的40mg/m2/week，以減少副作用的產生。