抗體的治療已經有了，現在它適合用在哪裡?
Antibody therapy has arrived. Now where does it fit?


出自: annals of oncology, volume 10, No. 6, June 1999,
翻譯: 陽明大學 蔡宗樺


由Piro et al在這雜誌發表的文章中，描述用8個劑量的Rituximab(Rituxan, Mabthera)，治療復發的low grade或follicular的NHL的結果。病人接受每星期一次的單株抗體(monoclonal antibody)(mAb)注射，共八星期。整體的反應率是57%。這試驗的病人和兩個第二期的試驗的病人相似，這兩個第二期的試驗使用四次mAb注射，每個反應率在48%-50%。在較早的這些第二期試驗中有反應的病人的平均腫瘤抑制時間是11-13個月，在這篇則估計有16-17個月。雖然這試驗的反應率較好，但樣本數太小，所以不能判斷多使用4 個mAb劑量能不能有較好的抗腫瘤活性或較長的緩解期。

腫瘤組織學
在follicular histology的病人身上有較好的反應率，且在小的lymphocytic lymphoma的病人則有較差的反應率。這可能因為在小的lymphocytic lymphoma上有較低密度的CD20。有很高的CD20表現的腫瘤(prolymphocytic lymphoma, some mantle cell NHL and hairy cell leukemia)在mAb治療後有很快的腫瘤破壞。和follicular NHL比較起來，在大部份的mantle-cell NHL, 和在比起follicular NHL表現較低CD20的廣泛大的B-cell NHL，有較小的反應率。這指出報告每個種組織學的反應率的重要性，大於報告low grade NHL的病人。應該要分析CD20表現量和腫瘤反應率的關係。了解其差異能使我們去改變CD20的表現或了解反應機制。腫瘤的反應率和血漿mAb的量有關。沒反應的病人在大部份時間血漿有低的mAb量，且有較高的mAb清除率。在Piro的論文中我們得到的細節只有在六次注射後可能有血漿的尖峰高濃度的高原區。似乎不可能在四次注射同樣的mAb後會顯著得改變在有些沒反應病人的快速清除率。相反得，用大劑量治療可能是必需的。可能延伸治療能有較好的緩解率，靠著把較低的反應率轉變成較佳的反應，或延伸緩解的期間。但是，最近的研實的樣本大小使這樣的比較很困難。

藥物動力學
在較早的第二期試驗的藥物動力學分析指出，大部分病人，在血中有持續的mAb。在治療3個月後的平均血漿濃度是20.2micrograms/ml，在治療6個月後的平均血漿濃度是1.3micrograms/ml。在第一劑後mAb的半衰期是76小時而在第四劑後是206小時。似乎不可能在多四個同劑量的mAb注射後會顯著得改變在沒反應病人身上發現的快速清除率。相反得，大劑量的治療可能是必需的。可能延伸治療可以靠把弱反應轉變成部份反應或延伸伸緩解的期間，來增加緩解。然而，現在研究的樣本數太小使得這種比較很困難。 mAb的清除率可能決定在一些因子包括腫瘤的負擔、CD20抗原的表現程度，和正繯B細胞在血、脾臟和淋巴結中的數目、和Ig的代謝率。評估高劑量(2000mg/m2 *4劑量)的臨床試驗用在慢性淋巴球性白血病的病人，以達到較高的mAb量。相似的研究也要做，來達到在所有病人都有高量的mAb，適當得監測藥物動力學和劑量，並評做腫瘤反應的效果。

作用機制
用anti-CD20mAb治療的病人，殺腫瘤細胞的明確的機制仍然不清楚。但有些可能的機制: 第一，包括靠補體的細胞媒介細胞毒殺(CDC)和依靠抗體的細胞媒介細胞毒殺(ADCC)。是否mAb靠附著上CD20和功能(例如阻擋或調節鈣的流動)有關，或傳遞訊息(經由蛋白質kinase的tyrosine phosphorylation)，而導致細胞死亡。 在少數病人，特別是表現高CD20量的那些，快速腫瘤溶解的證據顯示和CDC有關。循環的腫瘤細胞很快被殺死和毒性及症狀有關，懷疑是補體的活化。但在有nodal disease的病人大部份有較低的抗腫瘤效果，在1-6個月之後。可能ADCC或直接的效應伴演較顯著的角色。是否用cytokine或生長因子例如干擾素、IL-2, G-CSF或GM-CSF會導致免疫增強，而在剛開始治療時增加抗腫瘤能力或接下來的治療能減少抗藥性。

用化療的合併治療
有些研究顯示mAb能增加腫瘤細胞對化療的敏感性。合併治療有兩種方法: 第一是使用mAb當作化療的adjuvant。 第二種可能是在化療時給mAb。何時給mAb 可能不重要，只要足夠mAb。
在用CHOP治療前或當中給Rituximab來治療low-grade或follicular NHL的病人已有報告。所有病人都有反應，且在治療三年後75%的病人仍然是緩解的。 用CHOP和Rituximab合併治療大的B細胞NHL病人也有安全而高的反應。但現在沒有證據顯示合併導致較佳的結果，需要隨機的臨床試驗。

In vivo purging
在用100mg/m2治療後，第一期的試驗指出mAb有能力清除循環的腫瘤細胞和從周邊血液來的正常的B細胞。這活體的B cell減少使得能評估幹細胞的移動，合併mAb治療，以便in vivo purging幹細胞污染的B細胞和腫瘤細胞的收集。 腫瘤細胞在肇中和骨髓中特別的減少，使得在mAb治療後PCR陰性的狀態不能反應分子的remession。有些病人臨床沒有緩解但PCR信號確已清除的事實使得這PCR 不可靠。

結論
生化藥物Rituximab代表治療有B細胞淋巴癌病人的新藥物。在有可測量的疾病的病人的單種藥物的活性，並且合併較少的毒性反應的況下，可用已做過的臨床試驗的結果來做合併治療。關於Rituximab已發表或正進行的臨床試驗的數目，反應出腫瘤學和血液學對這新藥物的興奮。希望這些試驗的結果能給B-cell lymphoma的病人帶來較好的結果。