以非骨髓廓清性異體周邊血造血母細胞移植成功治療轉移性腎細胞癌：移植體對抗腫瘤的成效
Successful Treatment of Metastatic Renal Cell Carcinoma With a Nonmyeloablative
Allogeneic Peripheral-Blood Progenitor-cell Transplantaion:
Evidence for a Graft-Versus-Tumor Effect
譯者：洪世文
出處：Journal of Clinical Oncology, July 1999
前言：
治療轉移性腎細胞癌的方法目前所知不多。這個疾病對於化學治療或是荷爾蒙均無反應，
但是有將近20%的人會對 interleukin-2或干擾素有反應。但是，這類治療仍有相當的毒性，
而且沒有證據顯示這類治療方式可以延長存活期。
目前已經有許多的證據顯示，在異體骨髓移植後，捐贈者的T細胞在白血病、
多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤甚至乳癌的病人身上，可以有相當大的移植體對抗腫瘤的作用。
有一些證據指出自體的T細胞對腎細胞瘤有抗腫癌的反應：
腫瘤浸潤的淋巴細胞已經可以從某些腎細胞癌中分離，而且對腫瘤細胞有特定的細胞毒性。
腎細胞癌的細胞在體外實驗中可為T細胞所毒殺，而且發現在腎組織有次要組織相容抗原
(minor histocompatibility antigens)的存在，所以我們假定在異體周邊血造血母細胞
移植後可能會產生移植體對抗腫瘤反應。因此我們使用低劑量免疫抑制劑和非骨髓廓清性
異體周邊造血母細胞移植來達到快速的造血母細胞植入，
並且對轉移性的腎細胞癌產生移植體對抗腫瘤反應。這一種使用非骨髓廓清式的方法可以減少死亡率，
並且可以達到完全的移植。這一位病人是第一位以此種方法治療的病人，而且有很大的改善。
方法：
移植後Chimerism的評估：將DNA由周邊血液的血球中取出，以PCR(Polymerase chain reaction)
的方法來確認移植者和接受者的DNA的minisatellite regions的不同，以確定Chimerism的狀態。
病史：這是一個以前都很健康的50歲病人，在1997年三月出現血尿及左腰痛。
腹部斷層掃描發現左腎有個腫瘤。手術時，發現有一個13×12的腫瘤，而且已破壞左腎，
故做了左腎切除術。病理顯示這是一個腎細胞癌，透明細胞型(clear cell type)，
侵犯腎靜脈但是沒有侵犯腎包膜。胸部和腹部的斷層掃描沒有發現轉移，診斷為第三期的病人。
病人手術後接受50 Gy的放射治療。病人在1997年9月開始出現持續的的乾咳和体重減輕。
胸部斷層掃描顯示兩側肺葉有超過40個腫瘤。他首先接受口服megestol acetate治療，
並接受十個星期的每星期三次的皮下 interferon-alfa-2b 3Mu/m2 治療。
但是在1997年12月的斷層掃描顯示，肺部腫瘤的大小都增加了，顯示治療無效。
因為已無他法可以治療，因此他接受這個實驗性的治療。在移植前，
他接受了肺部病灶的切片證明了為轉移的腎細胞癌。核磁共振顯示腦部無轉移的跡象。
病人在移植前先接受cyclophosphamide 60mg/kg/day，共2天。
之後注射fludarabine 25mg/m2/day，共5天。自移植前4天起給予cyclosporine作為GVHD的預防。
和他HLA相合的哥哥則接受G-CSF注射5天，並收集其周邊血造血母細胞。
移植當天給予病人9.1×106 CD34+細胞/公斤及4.2×108 CD3+ T細胞/公斤。
結果：
我們根據系列的PCR所做的病人的血液中DNA的chimerism，一開始出現了CD14+、CD15+骨髓細胞、
CD3+T細胞及CD34+原生細胞，之後快速的在第60天出速了百分之百的捐贈者T細胞的chimerism，
第100天出現了宿主骨髓細胞的chimerism。我們所做系列的斷層掃描則顯示在第30天時病情開始穩定，
第63天時肺部的病灶有些微的縮小，而在第110天時所有的肺部轉移都消失了。
輕微的皮膚移植對抗宿主反應出現在第60天，而局部的慢性腫瘤對抗宿主反應則出現在第200天。
病人皮膚的移植對抗宿主的反應已緩解，肺部病灶消失，在移植的15個月後仍然沒有腎細胞癌復發的跡象。
討論：
每年在美國有將近一萬兩千人因為腎細胞癌死亡。大部份的病人進展很快，
平均存活期為12-16個月。腎細胞癌對荷爾荷或是化學治療有很大的抗藥性，
最好的抗癌藥只有6-20%的反應率，而且無法延長生存期。8-20%的病人對於alfa-2a或是
gamma interferon及interleukin-2有反應，但是能達到可接受療效的只有4%。
最近有一篇研究比較interferon-gamma-1b和安慰劑，結果發現兩者之間沒有差別。
但是有很強的證據顯示腎細胞癌對T細胞所調控的細胞毒性有很好的反應，
自細胞癌附近分離出來的浸潤T細胞以及自腎細胞癌患者身上所分離出之T細胞對腎細胞癌
均有組織相容抗原特異性之細胞毒性。
在本實驗中，我們說肺部腫瘤會消失是由於移植對抗腫瘤反應而不說是化療的結果，
有以下的原因：
1、我們已知化療藥物對於腎細胞癌沒有用，而且CT下也看出，在移植後的30天內，
腫瘤根本沒變化。
2、腫瘤縮小在捐贈者T細胞完全chimerism後才反應。
3、腫瘤縮小在CYCLOSPORINE停用及輕微皮膚的移植體對抗宿主反應後快速發生。
因此這個已經存活了一年以上的病人，是因為移植體對抗腫瘤的反應，而達到完全的緩解。
