以注入捐贈者淋巴球引起的移植物對抗腫瘤作用來做為惡性腫瘤的治療

Graft-Versus-Tumor Induction With Donor Leukocyte Infusions as Primary Therapy for Patients With Mailgnancies

陽明醫學系 洪世文

前言:
同種動物的淋巴球的抗腫瘤作用已在動物模型及臨床血液幹細胞移植中得到證實。我們由一些研究得到一個假設,移植物對抗腫瘤(graft-versus-tumor)是由具有免疫能力的(immunologically competent)的捐贈者細胞調節的,而且可以引起直接的移植對抗腫瘤作用可用以作為治療。最近有許多的結果顯示,捐贈者的淋巴球可以誘發移植物對抗腫瘤的作用:對於CML的復發病人,在接受異體骨髓移植後,輸入捐贈者的淋巴球可以達到60-80%的緩解。
因為我們不太了解是否需要強力的免疫抑制劑來避免急性的移植排斥作用,因此本實驗即在探討沒有接受過異體移植的惡性腫瘤病人,其接受HLA符合的病人淋巴球後是否可以達到穩定的抗腫瘤的作用。病人一開始先接受干擾素a治療4個星期,來加強腫瘤表面抗原的表現,此法可能可以增加免疫反應的標靶。捐贈者的淋巴球接著被注入以前未接受過異體移植的病人身上,來:(1)決定捐贈者細胞是否可以植入病人,(2)決定捐贈者淋巴輸入的毒性,如移植物對抗宿主反應或是骨髓分化不良,(3)觀察直接的移植物對抗腫瘤反應。

病人與方法:
病人介於18-72歲,以標準療法無法治癒的惡性腫瘤病人。所有的病人都需要有健康的6個抗原的HLA符合的兄弟姊妹捐贈者,HLA的型式判斷是由血清檢驗來看第一類的HLA,分子DNA的檢驗來看第二類的HLA抗原。
採用的免疫治療:
第一級:在捐贈者單核球細胞(mononuclear cell)輸入前,所有的病人接受干擾素a2b的治療。治療的方式為一開始每天一百萬單位,每三天增加一次以達到最高容忍劑量。在至少接受四個星期的干擾素a2b的治療之後,收集的單核球細胞每個星期收集兩次,收集兩個星期,然後每次都新鮮地(未加冷凍)注入患者體內。
第二級:在第一級進行至少8星期之後,如果病人沒有毒性反應、沒有反應、而且無法測得捐贈者細胞的話,可進入第二級。這一級中,病人首先接受化學治療而不是用干擾素a2b,化學治療後7-10天才接受捐贈者細胞輸入。
評估病人反應:病人在每次接受捐贈者單核球細胞注入後1-2個星期後,要測量是否有反應及移植物對抗宿主作用。皮膚切片可用來確定急性的移植對抗宿主作用。臨床反應在干擾素注射後,捐贈者單核球注射前測量。

結果:
在第一級的治療後,16個病人中有14個在1小時內可在血中測得捐贈者細胞。而長期的捐贈者細胞可在4個病人的身上發現存在至少4個星期。而有6個病人接受第二級的治療。期中五個可以獲得植入的結果,但是都是早期的嵌合,沒有一個可以達到長期的嵌合。
急性的移植物對抗宿主反應發生在25%的病人,在移植14天後發生。

討論:
同種動物的淋巴球的抗腫瘤作用已在動物模型及臨床血液幹細胞移植中得到證實。有間接的證據指出,在異體的骨髓移植中,捐贈者的T細胞是產生移植對抗腫瘤的主要介質。
我們的結果指出,HLA符合的移植淋巴球可以在接受者的血中測得至少七天。而在5個有長期嵌合的病人甚至可以在5-16星期後測得。動力學的反應及移植對抗腫瘤反應則指出移植細胞的存在量可能在我們可測得的數目以下,但是這個數目依然可以產生抗腫瘤的反應。
本實驗的基礎在於我們指出捐贈者單核細胞可以安全地做為未接受異體骨髓移植者的主要治療,而不必等骨髓移植復發後才用。這個實驗指出:(1)混合後的嵌合(mixed chimerism)可以在不產生嚴重的骨髓不良(常是移植對抗宿主反應)的情況下產生,(2)低劑量的嵌合已經足夠產生反應,(3)在大部份的病人中,輸入單核細胞可以做為主要治療而且不產生移植對抗宿主反應,(4)免疫不全的病人最可能產生移植物對抗宿主反應,並引起移植對抗腫瘤反應。