造血母幹細胞移植治療嚴重型合併性免疫不全
(Hematopoietic Stem Cell Transplantation For The Treatment of Severe Combied Immunodeficiency)
出處:The New England Journal of Medicine
翻譯:王盈文
前言:
嚴重型合併性免疫不全(severe combined immunodeficiency,簡稱SCID)是一種少見但致命的疾病,其病因是由於基因變異而造成體內淋巴球的缺乏.在1968年發現了HLA系統後不久,一位患有SCID的嬰兒因獲得和其具相同HLA的姐姐的骨髓捐贈而使其免疫系統功能恢復。其後數十年,GVHD是在進行HLA不相合的骨髓移植中最主要的問題所在。1970年代末期,從老鼠的實驗中我們知道若先把欲移植的骨髓中所含的T細胞去除,除非捐贈者和受贈者的MHC抗原有很大的差異,不然的話可使接受移植者在接受高劑量的放射線後不會引起致命的GVHD。這種技術在1980年代早期發展並應用於人體,因而使得的患者得以藉骨髓移植回復其免疫力.
由於嬰兒的SCID是在免疫功能上出問題,所以在進行骨髓移植前並不需要先給予化學治療;此外,在進行HLA相符或是HLA不盡相符但除去T細胞的骨髓移植後也不需給予預防GVHD的處理。這種情形提供了一個絕佳的機會來研究T細胞的發展過程.本文提出過去十六年半來,我們在杜克醫學中心(Duke University Medical Center)對89位罹患SCID的嬰兒進行造血幹細胞的移植後其中72位存活者免疫重建的情形.
方法:
這89位嬰兒分別來自78個家庭,在診斷出罹病時年齡界於新生兒到21個月之間.這89位患者均符合世界衛生組織對SCID的診斷標準.疾病的類別則根據患者的家族史,性別,臨床表現,酵素分析或分子研究結果來決定.患者數目最多的(43位男孩,他們來自35個家庭)是
X-linked SCID,此症是由於製造γ鏈(γchain)的基因突變所導致,而γ鏈是合成數種細胞激素(interleukin2,4,7,9)接受器的重要結構.有6位來自6個家庭的嬰兒罹病是由於製造JAK3的基因發生突變,JAK3是細胞內傳遞γ鏈訊息的初級傳導物.有2個來自2個家庭的嬰兒則罹患一種特殊的免疫不全症,病因是製造α鏈的基因發生突變,α鏈是合成interleukin-7接受器的重要結構,而interleukin-7是T細胞發展所需的細胞激素.有13位來自11個家庭的嬰兒罹病是adenosine deaminase的缺乏,它是T細胞生存及作用所必須.有21位來自20個家庭的嬰兒其病因未知,只知道是經由體隱性遺傳而來,還有3位並無家族史.控制組是由健康的成人自願者組成.病人在移植後每3個星期進行一次免疫功能的測試直到T細胞的功能已經完全建立,之後的9個月改成每3個月監測一次,再來每6個月監測一次進行兩年,最後每年監測一次.血漿中免疫球蛋白的量及淋巴球的表型和功能經由適當的方法加以評估和記錄.在進行移植前骨髓中的T細胞利用大豆卵磷脂和綿羊的紅血球加以去除.
結果:
77位嬰兒自父母親處接受移除T細胞而HLA不盡相符的骨髓移植,12位接受親屬間HLA相符的骨髓移植;在接受HLA臍帶血不盡相符的移植患者中有3位還接受非親屬臍帶血移植除了兩位接臍帶血移植的患者外,沒有任何一位患者在移植前接受過化學治療及在移植後給予預防GVHD的措施.在89位患者中有72位(81%)在接受移植後分別存活了3個月到16.5年,其中包括了12位接受HLA相符的移植者,60位(60/77=78%)接受HLA不盡相符的移植者,2位(2/3=67%)除了接受HLA不盡相符的移植外還加上臍帶血移植者。接受HLA相符合的移植患者,其T細胞功能可在2個禮拜後回復正常;而在接受移除T細胞的骨髓移植病患其T細胞功能則需3到4個月的時間才會回復正常.在最近一次的調查發現,72位存活者中除了4位外,全都具有正常的T細胞功能且這些T細胞皆起源於骨髓捐贈者.B細胞的功能在許多接受HLA不盡相符的移植患者身上仍不正常..另外,72 位存活者中的45 位有接受靜脈免疫球蛋白注射以預防細菌和病毒的感染,因為他們仍不具備足夠的能力來製造保護性抗體,但是其中的11位可測得IgA和同血球凝集素(isohemagglutinin)因此可預期不久後可停止免疫球蛋白的補充治療.
在接受移除T細胞而HLA不盡相符的骨髓移植的77個病患中的28個人,和接受HLA相合的親屬間的骨髓移植的12個病患中的6個人,以及三個接受臍帶血移植中病患中的2個人,有GVHD發生.其中27個人與母體T細胞的持續存在有關.大部份在接受移除T細胞骨髓移植後所發生的GVHD的均相當輕微(第一、第二級)而不需治療.有八名嬰兒發生第三級
GVHD,並影響皮膚、腸胃道和骨髓.其中七名接受Ciclosporin與類固醇治療,一例接受類固醇治療,並無病人因GVHD死亡,但有一例接受臍帶血移植者有嚴重GVHD,並且轉移為慢性GVHD,需長期以Ciclosporin治療.討論:
嚴重合併性免疫不全若不加以治療則有致命的危險,所以應例行性的在嬰兒出生時進行臍帶血中白血球的數目或免疫功能的檢查做為防範之用.如果有家族史的話可在產前進行檢查.根據此次的研究結果我們知道若能在出生後三個半月內且尚未發生感染的情形前進行親屬的骨髓移植手術,不論是HLA相符或是HLA不盡相符而移除T細胞的骨髓移植,在不需要移植前化學治療的情況下,仍可以對罹患不同類型嚴重合併性免疫不全的患者均有很大的治療效果,成功率可達95%.