高雄榮民總醫院血液腫瘤科 王玉祥

提及骨髓移植，許多人皆不感陌生，湯馬士(Thomas)於1959年成功完成首例雙胞胎骨髓(syngeneic marrow)移植後，移植技術不斷改進，而移植用的造血幹細胞( hematopoietic stem cells) 來源已不局限於骨髓，近年已成功自周邊血液循環中及胎盤臍帶血中收集足量的造血幹細胞供移植用，幹細胞植入人體內，即能繁殖分化，滋生成各類血液細胞,用以治療多種血液疾病.故造血幹細胞移植是通稱，臨床再分為骨髓移植（Bone marrow transplantation ; BMT），周邊血幹細胞移植（Peripheral blood stem cell transplanatation ; PBSCT）及臍帶血移植 (cord blood transplantation ; CBT)⁽¹⁾ . 骨髓移植之觀念是源自人類使用原子能後, 一旦發生輻射意外會引起骨髓衰竭⁽²⁾. 1945年日本廣島、長崎遭受原子彈轟炸，受難者多死於骨髓功能衰竭. 1949年傑克森(Jacobson)發現老鼠若能於脾臟遮擋狀況下給予全身輻射⁽³⁾，老鼠可避免骨髓衰竭，所以他認為脾臟內含造血細胞.1952年，羅倫士(Lorenz)也報告靜脈注射骨髓同樣可保護生物接受致命性超量的輻射. 眾人開始研究骨髓是否含有某種特殊成份具有抗輻射功能，陸續結果顯示實則因髓內含有可供滋生繁殖的造血母細胞，稱之為幹細胞 ( stem cells ), 取其如樹幹般可開花結果，生生不絕. 1958年南斯拉夫境內發生一次嚴重的輻射意外⁽⁴⁾，導致六名物理學家骨髓衰竭, 一名科學家隨即死亡, 其餘五名接受了他人的骨髓後，情況暫時緩解，最終雖都不治，但確定人類可利用骨髓移植挽救骨髓衰竭之概念. 此後60年代早期多個白血病患者接受骨髓置換失敗, 加上1959年湯馬士報告雙胞胎骨髓移植才獲成功，使醫學家了解異體骨髓移植普遍存在兩大障礙⁽¹⁾，排斥( graft rejection )及續發症候群的發生 ( secondary syndrome ) . 不同個體間之骨髓移植會排斥，利用免疫抑制劑及輻射可降低宿主的免疫力，使之與外來的骨髓相容，不致排斥.在骨髓移植未被排斥的患者中部份會發生不同程度的腹瀉，體重減輕,皮膚病灶或肝細胞壞死，臨床症狀程度與移植骨髓內淋巴數目成正比，故了解當骨髓移植到免疫力弱的宿主体內時，接種到體內的異体免疫淋巴球具有傷害宿主組織的能力，因而造成器官組織傷害，此種外來的免疫球喧賓奪主反而造成症狀的現象稱作「接種物對抗宿主」疾病 ( graft-versus-host disease, GVHD)，臨床更分為急性與慢性，接種後100天以後發生者,症狀較和緩, 稱作慢性接種物對抗宿主疾病. 此症候群發生率及程度與捐髓者及受髓者間組織型( major histocompatibility antigen )差異度有關⁽⁵⁾，愈相近的移植發生機會愈少，嚴重急性接種物對抗宿主疾病甚至可以致命。1966年畢明罕 (Birmingham) 提出骨髓移植發生接種物對抗宿主疾病三大條件:(1)外來接種物需含有機能完全的免疫球 ( immunologically competent cells)即T淋巴球,殺手細胞.(2)接種物與宿主之間組織抗原型有差異，可觸發異體免疫反應.(3)宿主因免疫不全無法對接種物產生免疫反應，接種物內的免疫球得以倖存,增生壯大導致接種物對抗宿主疾病.病患一旦發生上述排斥或接種物對抗宿主疾病，皆會影響宿主的免疫力，導致發生感染. 臨床醫師因此加強受髓者免疫壓制藥物治療，使之不排斥外來接種物，然而卻增加接種物對抗宿主疾病及病患感染的情況。故感染, 排斥及接種物對抗宿主疾病是骨髓移植病患三大死因.⁽¹⁾ 多年來累積的臨床經驗發現異體骨髓植入後,除了會發生前述的接種物對抗宿主疾病以外,在惡性疾病患者當中,更會看到所謂接種物對抗腫瘤效應(graft versus tumor effect).早年巴尼斯(Barnes)即已觀察到白血病老鼠若接受雙胞胎骨髓移植,白血病復發率較接受非雙胞胎骨髓移植的老鼠群來得高.⁽⁶⁾ 臨床所見,異體骨髓移植過程中,停用免疫抑制治療及會發生接種物對抗宿主疾病的患者有較低的腫瘤復發率,若進行曾清除其中T淋巴球的骨髓移植,腫瘤復發率較未經處理的移植個案來得高,因此証實接種物對抗腫瘤效應的存在,並與接種物內含的T淋巴球有關.T淋巴球包括殲滅T淋巴球(cytolytic T lymphocytes),自然殺手細胞(natural-killer cells)及淋巴素活化殺手細胞(lymphokine-activated killer cells, LAK),此類淋巴球有部份祇能專異辨識腫瘤細胞而作用,有些對正常及腫瘤細胞皆有辨識能力,主導接種物對抗腫瘤效應的淋巴球群涵蓋此兩類細胞,尤以非專異性者為主,因此接種物對抗腫瘤效應必伴隨發生接種物對抗宿主疾病，使免疫療效與零副作用不可兼得.隨著對接種物對抗腫瘤效應機制的了解,如何利用此效應提高癌症治癒率而又能避免接種物對抗宿主疾病所造成的傷害,則是造血幹細胞移植努力的目標之一.

2. 骨髓造血幹細胞移植的類別

A.異体骨髓移植 (Allogeneic BMT ):

人類白血球抗原吻合系統（human leucocyte antigen ;HLA）的發現促成1968年成功完成全球首例組織型完全吻合( HLA-matched)的血緣異体骨髓移植⁽⁷⁾，初時應用於先天免疫缺乏症病人，後更擴及嚴重再生不良性貧血及白血病患者，以後更發現異體骨髓移植前先予受髓者調理治療，目的在清除惡性細胞及壓抑受髓者的免疫機轉，減少排斥的發生, 同時更可用類固醇及抗淋巴球蛋白 (Antilymphocyte globulin ;ALG, Antithymocyte globulin ;ATG)，環胞素 ( cyclosporin )以抑制植入骨髓內的免疫球機能, 避免移種物對抗宿主疾病⁽⁸⁾. 1979年，開始使用希克門中央靜脈導管 (Hickman’s catheter), 利便輸血及靜脈輸注. 上述骨髓移植技術的改進, 使80年代是骨髓移植快速成長時期,但繼之發現雖然組織型完全吻合的親屬骨髓移植平均可使約半數的白血病及嚴重性再生不良性貧血患者獲得長期存活，但祇有約35% 的病患尋得完全吻合組織型的親屬捐髓 (HLA-matched related donors)者，(實則若有兄弟姊妹二,三,四人,完全吻合率分別是44%,58%,68%),因而自體骨髓移植 (autologous BMT )油然而生.

2. 自體骨髓移植^(9,10,)(autologous BMT):

白血病患者先行接受適當的抗癌治療使骨髓獲得緩解, 恢復正常功能，此時即收集患者本身的骨髓, 於體外純化，濃縮幹細胞等步驟，再行冷藏，待日後白血病復發時或即時進行高劑量抗癌治療,以徹底清除体內血癌細胞後，施行自體骨髓移植. 或針對普遍對化學治療有療效的固態癌患者亦可進行自體骨髓移植，方法為多先行收集足量的病患自體骨髓, 於體外冷藏, 再給病患進行高劑量有效的抗癌化學治療，使固態癌完全消失，然而此種程度的化療足以引起骨髓衰竭, 病患多終死亡, 此時若將原先貯藏的自體骨髓植入，則可免除骨髓衰竭的危險, 癌病亦歸痊癒.不過自體骨髓雖經體外處理，仍無法完全排除癌細胞的污染，故癌症病患進行自體骨髓移植後，其原癌症復發率較異體骨髓移植高得多，而且自體骨髓移植不適用於地中海貧血，再生不良性貧血及先天免疫缺乏症患者，因其自身骨髓即有缺憾無法發揮正常功能,無法利用作為自体移植.

C. 非親屬骨髓移植⁽¹¹⁾(unrelated donor BMT):

目前已發展了多種更精密的組織抗原型分子鑑定法，可以在非親屬間選擇最適當的捐髓者, 近年非親屬骨髓移植日漸普遍. 由於致病機轉的日漸了解，移植前給予足夠的免疫抑制治療，可降低接種失敗率，移植後適當的免疫壓抑，則可避免發生接種物對抗宿主疾病。各種新抗生素的效果，抗真菌，抗病毒藥物的預防治療，白血球生長因子( G-CSF, GM-CSF )的使用，都能有效防止感染的發生及增加存活率. 由於年長者對骨髓移植後所產生的各類併發症耐受力較差，故非親屬骨髓移植不宜施行於大於35歲的病患，具備上述良好設備的骨髓移植中心，施行完全吻合非親屬骨髓移植，其存活率已接近親屬骨髓移植。

美國已成立一國家捐髓者資料庫 ( NMDP, National Marrow Donor Program)，於1998年初, 超過三佰萬名意願捐髓者的組織型資料供配對，巳有7000名病患自資料庫配對成功接受移植.⁽¹²⁾ 歐州諸國亦聯合有EBMTR (European Bone Marrow Transplant Registry) 及世界各國共同組織IBMTR (International Bone Marrow Transplant Registry)資料庫,國內慈濟亦不遺餘力建立起十九餘萬名組織型檔案. 由於人種分佈之不同，完全配對成功率自二千分之一至一億分之一。任何人年齡介乎18－55歲之間，不分性別, 身體健康、無肥胖現象、愛滋病毒陰性反應、無感染狀態即可作捐髓者，其次B型，C型肝炎帶原者，靜脈毒癮者或癌症患者為相對禁忌，必要時仍可捐髓，若懷孕中，或正接受抗生素治療中，則需延遲捐髓。全球適宜作捐髓者人數達二千五佰萬人以上 .國內患者若需進行骨髓移植，先行配對一等親兄弟姊妹完全吻合者最理想，六個抗原點中，一點不吻合且為第一類者( A,B,C) 可移植，有二至三個點不吻合者視乎病患診斷，年齡及疾病狀態由醫師判斷是否可進行移植，否則即需尋求慈濟基金會協助，提供非親屬捐髓者配對, 病患及願意捐髓者先被抽取15 cc靜脈血作配對, 若尋得完全吻合無血緣捐髓者 ( matched unrelated donor)後，則繼續評估其健康狀況，病毒血清試驗, 包括Ｂ.Ｃ型肝炎病毒, 巨細胞病毒, 梅毒, 愛滋病毒，常規血球檢驗, 最後再確定捐獻意願後，即可進行移植，其間所需費用由受髓者負擔. 臨床發現完全吻合非親屬間骨髓移植存活普遍不及完全吻合親屬間移植，原因是非親屬間骨髓移植後容易發生接種失敗 ( graft failure)，嚴重接種物對抗宿主疾病 ( high grade graft-versus-host disease ) 及臨床感染率亦高。 乃因非親屬間組織型差異極大，雖然A，B，DR與移植機轉關係密切，其他C，DRB1, DQ等點亦非完全與之無關，非親屬間雖然兩大類主要組織型完全吻合，其他次要（minor histocompatibility antigen）組織型有異，使接種失敗率高達20％.另外我國人及日本臨床進行完全吻合非親屬間骨髓移植,發生急性嚴重接種物對抗宿主疾病比例較北美來得低,即與種族遺傳背景有關.

現在非血緣骨髓移植普遍施行於慢性骨髓球白血病 ( chronic myeloid leukemia )急性白血病( Acute lymphoblastic leukemia; ALL, acute nonlymphoblastic leukemia; ANLL)及嚴重再生不良性貧血 (severe aplastic anemia; SAA), 由於非血緣骨髓移植配對尋找費時, 患者移植時間普遍較親屬骨髓移植延後, 由於病情有異, 實無法準確比較兩者癒後之差異. 慢性骨髓球白血病患者 (少於30歲) 於慢性期移植, 二年無疾存活率可達４３% ,急性淋巴芽球白血病經標準化學治療後獲得第二次完全緩解時即應進行骨髓移植, ５年無疾存活率介乎22-58 %, 急性骨髓芽球白血病患者於第一次完全緩解時即接受非血緣骨髓移植, 3年無疾存活率55%, 若於第二次完全緩解時進行, 3年無疾存活率降為31%, 但仍優於自体移植. 上述存活率巳可媲美親屬移植⁽¹³⁾, 但於嚴重再生不良性貧血存活率20-62 %, 顯然不及親屬骨髓移植, 現正尋求加強調理免疫壓抑療法,以求增加接種率.目前由於非親屬的捐髓者的難尋，往往病患病情經長時間變化，在身體狀況亦不佳的狀況下進行移植，造成惡性循環現象，嚴重影響移植的效果，由於熱心慈善機構的努力以及社會大眾的熱心，使國內捐髓者檔案日益龐大，增加配對成功的機會，造福病患，也使我們的社會平添一片溫馨祥和的氣氛。

（三）周邊血幹細胞移植⁽¹⁴⁾

無論進行異體或自體骨髓移植，捐髓者必須接受全身麻醉, 於手術室中進行骨髓汲集，使捐髓者須承受麻醉的危險, 雖然發生率不及0.3％， 部份骨盤腔曾接受放射治療或骨盤腔變形的捐獻者, 皆會影響骨髓的收集. 造血幹細胞約佔骨髓成份的0.1－0.2％，正常情況下周邊血液循環中幹細胞含量更少，然而當骨髓短暫被抑制後（如使用化學治療藥劑）於反彈恢復期時，周邊血中幹細胞會大量增加，若加上白血球生成因子( granulocyte-colony stimulating factor ,G-CSF )的給予，則足以收集足量的幹細胞進行移植，可免除捐髓者麻醉的必要, 祇需使用血球分離機 ( cell separator) 自捐髓者靜胍抽取血液分離幹細胞即可.

自1985年首例自體周邊血幹細胞移植 (autologous PBSCT)成功後，即迅速為醫界所推崇，目前多利用自體周邊血幹細胞移植配合高劑量化療，用以治療乳癌、淋巴癌、孩童腫瘤等病患，增加長期存活率。1993年更成功進行了異體周邊血幹細胞移植,使適用於白血病,海洋性貧血等病患,至1995年短短三年間全球已完成了三仟例,約佔所有異體造血幹細胞移植病例的四分之一強,並且增加率越來越快,有凌駕骨髓移植之趨勢⁽¹⁵⁾.

研究更顯示，周邊血幹細胞成份內之淋巴球種類有異於骨髓移植，接種物對抗宿主疾病發生率較低，同時癌症病患中由於癌細胞侵犯骨髓較周邊血液容易，致自體周邊血幹細胞移植較不易受癌細胞污染,惡性疾病患者接受移植後復發率較低.除此以外,臨床更發現周邊血幹細胞移植較骨髓移植接種率高,白血球及血小板計數恢復較迅速,凡此種種優點,使醫界藉周邊血幹細胞移植各項研究發現得以對造血幹細胞移植作進一步的了解.藉著五天G-CSF的催動,可自健康的捐髓者周邊血收集幹細胞4-10 x 10⁶/ kg CD34⁺ ,通常收集二至三天即可,移植幹細胞數若少於4x10⁶/kg則恢復期會延遲,2x10⁶/kg以下常導致移植失敗⁽¹⁶⁾.G-CSF除了可催動骨髓幹細胞循環至周邊血以利收集外,更可調適幹細胞的特性,此時收集到的幹細胞多屬雛形,及處於細胞周期外,移植後能迅速增生分化,因此能縮短恢復期,同時也減少部份恢復期延長好發的併發症.由G-CSF催動的CD4淋巴球經由媒介細胞素IL2的影響,可抑制急性GVHD的發生,由於GVHD所衍生的問題如CMV感染亦得以舒緩,但因慢性GVHD的發生率仍居高不下,反而有助於發揮 GVT (graft versus tumor ) 效果.美國德州 M.D.Anderson 癌病中心曾報導100例白血病接受異體周邊血幹細胞移植後,2年復發率18%,顯然優於過往骨髓移植的40% ⁽¹⁷⁾,無疾存活率亦得以改善.目前已有足夠資料肯定周邊血幹細胞移植各項臨床優點,較骨髓移植發生較少的併發症,更適合較高齡的患者.

（四）臍帶血幹細胞移植⁽¹⁸⁾

造血幹細胞第三個來源乃是臍帶血 (cord blood)，胎兒時期造血器官不斷改變, 初期是卵黃囊，隨後轉移至肝臟，最後定位在骨髓，因此胎兒血液循環中造血幹細胞含量較成年人高出許多, 胎兒出生時，自臍靜脈中收取臍帶血，平均約100cc加入抗凝劑及培養液即可移植，或冷藏待日後尋求適合受血者, 臍帶血移植同樣需HLA組織型配對.臍帶血來源充足,收集過程中對捐獻者無不良影響, 臍帶血內亦含淋巴免疫球，然而功能尚未臻成熟，故臍帶血移植較一般骨髓移植不易產生移種物對抗宿主疾病，加上接種率高,效果令人鼓舞，故臍帶血庫藏迅速成長,美國紐約血液中心最先發展此項技術,目前其庫存臍帶血多達7000單位以上,執世界之牛耳.歐美其他國家亦普設臍帶血庫，1998年底全球已貯存25000單位,我國亦不甘後人, 於1997年成立庫存臍帶血, 胎兒出生後即收集臍帶血貯存以備後用，若非捐獻者，每年需繳交費用作長期貯藏. 臍帶血每單位收集量有限, 常不足以供成年患者作移植用，故多用於孩童.

歐洲臍帶血移植小組於1998年報導102例血緣臍帶血移植,^(19,20)其中60% 屬惡性疾病病患,急慢性白血病佔多數,平均一年存活率55% ,非惡性疾病以嚴重再生不良性貧血,海洋性貧血為主,平均移植後存活率分別為67% 及100% ,先天性缺憾疾病亦達71% ,預後良好因子包括年齡少於6歲,體重輕於20公斤,患者移植前CMV血清試驗為陰性及植入細胞數目在3.7x 10⁷/kg患者體重以上等.而非血緣臍帶血移植亦累積相當經驗,^(19,22)但移植後60天中性球,血小板恢復率分別祇有36% 與22% ,遠遜於血緣移植的81% 與72%.另外與血緣移植最大差異是非血緣臍帶血移植極不適宜再生不良性貧血病人,排斥率高,祗有10% 患者存活.海洋性貧血有50% 移植失敗率,宜選擇年幼體重輕的患者,儘量植入足量的幹細胞數.以降低排斥率.因此非血緣臍帶血移植較宜施行於小兒白血病,尢其處於緩解狀態者尤然,2年無疾存活率高達49% ,其他先天性免疫不全,遺傳缺憾疾病效果亦佳,此類病患不論進行血緣或非血緣臍帶血移植,效果相近,2年無疾存活率分別是57% 與56%.臍帶血雖可移植於成年人,但移植細胞數必須多於1x10⁷/kg病患體重.一年存活率7-36% ,並宜使用類固醇預防GVHD發生.

臍帶血移植自1988年首例成功施行於Fanconi’s貧血兒童後,至今十年所獲的臨床經驗足以解答下列部份疑問.

1. 一單位臍帶血是否含有足夠的造血斡細胞供移植 ?

平均一單位臍帶血約含細胞數11x10⁸ 個,植入的細胞數若低於1x10⁷/kg病患體重,絕無存活的可能,若移植前還需純化步驟的話,因純化過程中約損耗五分之一總細胞數,純化前細胞數不得少於2x10⁷/kg體重.⁽²²⁾

2. 臍帶血移植是否較骨髓移植較少發生GVHD ?

答案是肯定的,臍帶血與骨髓移植發生急性GVHD率分別是15% 及24%,慢性GVHD則是6% 與16% .⁽²³⁾ 如異體骨髓移植一般,HLA吻合與否與臍帶血移植後急性GVHD發生率息息相關 (9% vs 50%) .以分子生物學方法作較精密的HLA分型,更能降低非血緣臍帶血移植GVHD發生率.

3. 臍帶血移植是否較欠缺接種物對抗腫瘤效應 ?

由於病患數不足及追蹤期尚短, 臍帶血移植應用於惡性疾病後的復發率尚待評估.

4. 臍帶血移植後免疫復原是否較迅速 ?

目前全球每年約進行３萬例造血幹細胞移植，其中白血病患者佔1/3，淋巴癌也佔1/3強，固態癌約20％，嚴重再生不良貧血約2％，其餘各類先天性孩童疾病佔3％，故骨髓幹細胞移植可治療非惡性疾病,普遍施行於嚴重性再生不良性貧血及地中海性貧血,亦可救治惡性疾病,如白血病等. 除前述造血幹細胞移植治療急性白血病的概況外,現再說明其他疾病幹細胞移植近況.

A. 嚴重再生不良性貧血的治療⁽²⁴⁾:

異体骨髓移植是目前唯一被認為可治癒再生不良性貧血的療法,但因移植過程中有眾多併發症發生,於高齡病患往往引起死亡,故不宜用來治療大於40歲的患者,但若能適當施行於少於20歲的病童,長期存活率可達80 %.故幼齡病患若有完全吻合血緣捐髓者時,應盡速進行移植.嚴重再生不良貧血患者若能接受組織型完全吻合親屬骨髓幹細胞移植, 60-90% 病患可獲長期存活, 優於無法移植而以免疫球蛋白( ATG )治療的40-75% ⁽¹⁰⁾.８０年後環胞素成為第二種最有效治療嚴重再生不良貧血的免疫抑制藥物, 至少50% 原先對ATG無反應的病患對環胞素有療效,分析顯示完善的支持性治療及環胞素的使用改進了免疫抑制療法的療效, 以抗淋巴球免疫蛋白與環胞素組合而成的免疫療法,其療效已可媲美骨髓移植,縱然大於40歲不適於移植的患者,治療後長期存活率仍可達65%. 據美國MSK癌症中心1997年報告48名分別接受骨髓幹細胞移植及免疫抑制藥物病患120個月存活率分別為75.6% 及73.8% .兩者已不相上下,分析顯示完善的支持性治療及環胞素的使用改進了免疫抑制的療效,亦因此產生對此類病患是否必須進行骨髓幹細胞移植的疑問.問題的解答需從長期存活曲線分析著手, 嚴重再生不良貧血患者一旦移植接種成功後,最困擾的問題就是發生慢性接種物對抗宿主疾病(GVHD),可幸通常不足以致命,故存活曲線頗穩定,然而經免疫抑制藥物的病患則常有復發現象或發生轉化疾病,包括陣發性夜間血色蛋白症 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria).骨髓化生不良症侯群( myelodysplastic syndrome )及白血病. 歐洲經驗顯示此類病患10年累積發生骨髓化生不良症侯群及白血病者分別達9.6%及 6.6%,多發生於移植後47-52個月,轉化後多導致死亡,影響長期存活.故合適的骨髓幹細胞移植仍然是嚴重再生不良貧血最佳的治療.

B. 地中海貧血的骨髓移植治療: ^{(25) (26)}

地中海貧血既然是遺傳性造血障礙,當然可以利用骨髓移植來治療, 患者若有吻合的親屬捐髓者時,即可進行.非親屬間的移植排斥率極高,不易成功.地中海貧 血患者骨髓幹細胞移植行之多年,是目前唯一的根治療法.意大利披索露(Pesaro Italy )移植中心是全世界進行地中海貧血患者移植最有經驗的中心,接種病例己達千名以上,接種率亦達90% 以上,累積頗多寶貴經驗,發現三項影響移植預後的臨床因子.包括1.肝腫大2.門靜脈纖維化 3.若移植前無例常排鐵治療,以此將移植病患分為三類加以評估其預後,無上述三項任一因子者為第一類,有一至二項者為第二類,第三類病患則含所有三項危險因子者.臨床所見,病患移植時年齡巳達十六歲以上時,多巳屬第三類, 統計顯示, 第一類病患骨髓移植後存活率為95%,第二.三類則分別降為85%及67%. 同時幹細胞移植祗能治療地中海貧血患者先天造血缺憾,但對病程續發的併發症如鐵質存積.脾臟腫大及紅血球抗体產生並無任何助益,故患者宜及早接受移植,以免併發症巳形成,影響移植療效.同時地中海貧血移植後有可能發生遲發性骨髓衰竭,可於移植後3-5年才出現,患者需終身追蹤,以查覺續發性腫瘤的可能性,必要時需持續去鐵治療,確實其生長發育是否正常. 地中海貧血患者兄弟姊妹出生時,皆建議貯存其臍帶血,以供不時之需.然而骨髓移植祗能根治病患的造血机能,卻無助於缺憾基因遺傳的矯正.加上此類患者不易及時取得親屬組織吻合捐髓者, 此一難題唯有賴於目前醫界發展胎兒子宮內移植( in utero transplantation)臍帶血移植( unrelated cord blood transplants)及基因治療(gene therapy)積極治療此等病患而希望有所突破,預見在公元2000年代的將來能為此類患者帶來喜訊.

C.多發性骨髓瘤骨髓移植

多發性骨髓瘤平均患病年齡為65歲，此類病患接受標準劑量化學治療祇有約5%完全緩解率,而法國（French Intergroup for myeloma,IFM）隨機臨床研究顯示自體造血幹細胞移植對多發性骨髓瘤病患,無論無疾存活及完全存活率皆優於標準化學治療，移植後不利預後因子包括染色體異常(第11,13對異常),高血β2-microglobulin,β2M濃度,過往化療史超過一年及對傳統治療反應不佳者.⁽²⁷⁾以往普遍認為60歲以上病患進行移植，併發症發生率及治療相關死亡率高, 以致眾多多發性骨髓瘤患者, 皆被醫師認為不宜移植，祇進行標準化學治療, 多次療後終有抗藥現象發生，緩解率低，且持續化學治療更可導致續發性骨髓分化不良（MDS）及白血病（leukemia）之發生，最新報告已排除年紀老邁及腎功能障礙是不宜移植的因子,可見多發性骨髓瘤應儘早進行有效性高劑量化學治療併造血幹細胞移植，有助於改善患者癒後。病患經兩次自体移植治療後, 完全緩解率可達百分之四十,平均無疾存活期49個月,完全存活期超過五年,分別優於單次移植的22%及27個月,經過第一次移植後首六十天治療相關死亡率為1%, 第二次為2%,其毒性並不比標準化療來得高.異體骨髓移植雖有接種物對抗腫瘤效應之優點,及無骨髓瘤細胞污染之虞,但施行於多發性骨髓瘤,治療相關死亡率高達25%, 8個月的無疾存活率及10個月的完全存活率,亦明顯不及自體骨髓移植的27及48個月.⁽²⁸⁾

D. 慢性骨髓球白血病骨髓移植 ⁽²⁹⁾

慢性骨髓球白血病慢性期(chronic phase) 平均長達36個月, 臨床症狀輕微,有充份時間準備骨髓移植,目前造血幹細胞移植是唯一可根治此疾病的治療方法,若能於診斷後一年中慢性期內進行異体親屬吻合移植,調理療法多使用高劑量cyclophosphamide,etoposide 及TBI,八年存活率高達64%,少數30歲以下的受髓者九年存活更是95%,但若在急性期進行移植,則長期存活率祇有10-15 %.慢性骨髓球白血病患平均發病年齡為65歲.設備完善的移植中心皆能處理五十歲以下的病患,部份中心甚至將親屬移植提高至65歲,可惜70% 患者無法幸運尋得吻合親屬捐髓者,非血緣骨髓移植乃日漸興起,美國Fred Hutchinson癌症中心自1985 - 94年共進行196例費城染色体陽性慢性骨髓球白血病的非親屬骨髓移植.報告顯示預後相當於血緣移植, 3年存活率亦達60 %.並分析其預後因子.在非親屬骨髓移植中,慢性骨髓球白血病較急性患者易發生接種失敗,特別是HLA - C不吻合者尤甚,但 10 % 的再發率低於HLA完全吻合親屬移植的15 - 20 % . 另外35至50歲間的移植者,其存活率並不遜於35歲以下者,使進行非親屬移植的慢性骨髓球白血病患者年齡普遍認為可昇高至50歲 ,並宜給予巨細胞病毐,真菌預防治療,有助於存活率的提高. 然而長期的化療(尤其busulfan有幹細胞毒性)及干擾素治療會增加移植的併發症.祇有約四分之一的慢性骨髓球白血病患對干擾素治療有效,但事前又無任何因子可預測何者對干涉素反應良好,因此患者被診斷後,醫師應盡早評估移植的可能性,縱然無法進行親屬吻合移植,非親屬吻合移植亦不失為一有效的治療.自體骨髓移植普遍不宜白血病患,在慢性骨髓球白血病更甚,縱然採取體內外在淨化亦難取得足量正常幹細胞供有效移植,失敗率高.

E. 慢性淋巴球白血病的幹細胞移植

由於慢性淋巴球白血病好發於老年人 ,90 % 病患皆60歲以上,加上細胞有內在抗藥性,對高劑量化療普遍反應不佳,因此慢性淋巴球白血病是四種常見的白血病中最後發展移植治療者,1999年初祇有180位自體移植及140位異體移植病患.傳統的化療確定無法根治此類病患,近日使用的fludarabine亦然,縱然有44-50% 的完全緩解率,祇能增加無疾存活期,卻無助於延長存活.年老病患不耐異體移植引起的併發症,故最先施行自體移植,但卻有應如何取得足夠正常幹細胞數供移植,如何有效的細胞淨化及如何根除所有白血病細胞等障礙待解決.首先移植前避免使用有幹細胞毒性的化療藥物,儘早於病情緩解時收集所需的幹細胞,利用細胞素幫助驅集幹細胞,因無法取得完全無污染的幹細胞來源,如何採用最有效的淨化法及能了解不妨礙移植的最低白血病細胞污染程度.有助提高自體移植效果.慢性淋巴球白血病最常用的調理療法是cyclophosphamide 及TBI,紐約Dana-Farber 癌症中心報導19名CLL移植結果,⁽³⁰⁾其中八名接受異體骨髓移植, 完全臨床緩解率89%,.79 % 病患達到PCR分子診斷緩解,自體及異體移植4年無疾存活率分別為68 %與33 %,及完全存活率為94 % VS 37 % ,自體移植病患預後較佳. MD Anderson 癌症中心報告11名較後期經化療再復發接受自體移植的慢性淋巴球白血病患,起初雖有頗高的緩解率,但最終有70% 復發率.⁽³¹⁾疾病無法根除是CLL自體骨髓移植最大障礙.相反地,異體移植則無污染幹細胞源之虞,但高齡患者好發致命的急性接種物對抗宿主疾病及機會性感染,死亡率偏高.意圖降低急性接種物對抗宿主疾病的免疫抑制治療卻引發眾多的併發症,包括肌肉神經病變,骨質疏鬆症,腎衰竭,血糖過高等.發生率高達65 %.^(32,33,34)因此高劑量化療併幹細胞移植目前無法改善慢性淋巴球白血病的預後,所謂迷你移植的觀念(minitransplants)及聯合單簇性抗體治療正發展應用於CLL,⁽³⁵⁾冀能闢出新天地.

F.小兒固態腫瘤的幹細胞移植治療

幹細胞移植普遍用以治療小兒好發的白血病外,小兒固態腫瘤普遍對化學治療與放射治療效果頗佳,但平均30% 患者終會再發病,此時祇有高劑量化學治療能挽救部份病患,目前高劑量化療對小兒腫瘤療效的評估計有神經母細胞瘤(neuroblastoma),伊雲氏肉瘤及神經外胚層肉瘤 (Ewing’s sarcoma/ primitive neuroectodermal tumor, PNET),橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma),腎臟喬氏癌(Wilm’s tumor )與胚原細胞瘤(germ cell tumor).其中神經母細胞瘤易於廣泛轉移,歐洲骨髓移植小組報導若病患臨床分期已達第四期及年齡一歲以上,高劑量化療併自體骨髓移植可改善無疾存活期(23 vs 6 個月),臨床經驗顯示自體周邊血幹細胞移植比骨髓移植更能避免神經母細胞癌的污染,同時亦發現純粹高劑量化療與添加全身輻射(TBI)的效果相似,因此可避免了異體移植及全身輻射的副作用,四年無疾存活率亦以移植群較佳 (33% vs 19% )⁽³⁶⁾.高劑量化療適用於高危險群的伊雲氏肉瘤及神經外胚層肉瘤,如腫瘤骨盤腔所在,骨髓轉移,二年內復發者皆屬之,⁽³⁷⁾ NCI報告此類患者繼一般化療後,如能緩解,再給予全身輻射與自體骨髓移植,五年無疾存活率達30% ,⁽³⁸⁾ 較以往無骨髓移植的病患預後佳.轉移橫紋肌肉瘤的骨髓移植療效尚在評估中,腎臟喬氏癌與胚原細胞瘤普遍對化學治療極為敏感,已有部份報導指出高劑量化療有助於提高腎臟喬氏癌與胚原細胞瘤復發病患的存活率.^(39,40) 總而言之,小兒腫瘤中目前一般劑量化療對神經母細胞瘤治療效果有限,高劑量化療可改善病患預後,現正探討最佳的劑量及療程中.

六.斡細胞移植新趨勢⁽⁴¹⁾

諸多証據顯示愈來愈高的高劑量療法並不能根除所有的惡性細胞,以造血幹細胞移植來治療多種血液惡性疾病過程中,發現接種物對抗腫瘤效應(GVT effect)才是降低復發率的真正重要免疫機制.慢性骨髓球白血病移植後復發的病患,再輸入大量原來捐獻者的淋巴球(donor lymphocyte infusion ,DLI),藉著接種物對抗腫瘤效應,百分之七十五的患者會再次完全緩解,雖然百分之八十會發生急性接種物對抗宿主疾病.目前臨床幹細胞移植應用趨向採用較緩和的調理療法,先成功植入異體造血幹細胞,作好接種物對抗宿主疾病預防措施後,再大量植入捐獻者淋巴球,營造出有效的接種物對抗腫瘤效應,藉此根除所有的惡性細胞,此作法除了可望提高治癒率之外,更因採用較緩和的調理療法可減輕臨床多種嚴重併發症的發生,降低死亡率.但最後需要克服的問題則是進行大量捐獻者淋巴球植入時,如何降低發生急性接種物對抗宿主疾病所造成的傷害,自殺基因(suicide gene)的應用則有望解決此棘手問題,即是將單純泡疹病毒酵素thymidine kinase基因預先植入將輸予病患的淋巴球內,日後若發生嚴重急性接種物對抗宿主疾病,可以藥物ganciclovir消除此些淋巴球,以抑制臨床急性接種物對抗宿主疾病的傷害.此種新作法由於可減輕調理療法的併發症,更適合較高齡的患者.另外以細胞素於自體造血幹細胞移植營造接種物對抗腫瘤效應則是另一新展望.

造血幹細胞移植發展至今已歷卅載,已成為多種疾病的唯一根治療法,包括白血病,嚴重再生不良性貧血,先天性免疫不全疾病,近年高劑量化學治療併行造血幹細胞移植,提高了多種如淋巴癌,乳癌,小兒神經母細胞癌等固態腫瘤病患的存活率.不但如此,由於造血幹細胞容易大量收集,容易進行自體移植,更因造血幹細胞能生生不息的滋生,適宜作基因治療,是根治血友病,海洋性貧血的一線曙光,利用造血幹細胞基因治療更是抗癌治療的明日之星,如活化腫瘤基因的排除,腫瘤抑制基因的加強及矯正,分子化學治療的施行,免疫強化及以自殺基因抗癌等,是突破抗癌治療的寄望所在,皆需借助造血幹細胞移植的技術,其內容待日後將另文介紹.

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