出處：Bone Marrow Transplantation, (1999) 23. ,163-168

作者：SM Kelsey, JM Goldman, S McCann, AC Newland, JH Scarffe, BA
Oppenheim and GJ Mufti

中性球低下患者的致命感染中有一半以上由黴菌造成，其中又以Candida及Aspergillus最常見。產生感染的可能性隨著中性球低下的時間及嚴重度而增加，在骨髓移植或血液腫瘤接受化療的情形下，可從幾天內至幾週內發生。而受異體骨髓移植者為預防GVHD使用大量steroid則又加大這種危險。因此臨床醫師會想要使用預防性的抗黴菌藥物。

口服藥如imidazole或不吸收的amphotericin B對深部感染效果有限。最近有針對噴霧式amphotericin B的研究(382人)，結果並不理想。 Fluconazole在BMT患者中減少黴菌感染，但對僅接受化療者的幫助則不大。

Amphotericin B比imidazole廣效，但受其毒性的限制。首先，注射Amphotericin B後會有從打顫、發燒到過敏休克的反應。儘管適當治療可以減低此種反應，但死亡仍會產生而限制其使用。其次是它的腎毒性，限制了每日最大劑量以及給藥間隔。

AmBisome是將amphotericin B結合在脂質膜上，它有比傳統amphotericin B為好的治療指數及至少相等的效力。之前有用1mg/kg/daily dose 來做的研究顯示其可減少黴菌感染比率至3%，而控制組的黴菌感染率為8%，但其差別沒有統計意義。另一個在肝移植的研究則是0%比上16% (p<0.01) 。因此AmBisome在骨髓移植患者身上預防黴菌感染的效力為何是值得研究的。

患者：

這個研究是針對接受自體或異體幹細胞移植的血液腫瘤的患者來進行的。所有的患者因為長期的嗜中性球低下或治療GVHD所致的免疫抑制狀態而被視為黴菌感染的高危險群。在實驗進行中發生的緩解狀態及先前化學治療細節都未被紀錄。

若受試者在研究開始前即有黴菌感染的證據或在28天以內曾接受過抗黴菌藥的治療則被排除在研究之外。廣效抗生素，抗病毒藥及不可吸收的抗黴菌藥(如nystatin suspension)則被允許使用。另外，若需鉀離子補充也可使用。異體骨髓移植的患者可用cyclosporin或cyclosporin合併methotrexate作GVHD的預防。在某些非親屬異體骨髓移植時，用compath 1H作為對GVHD的預防。

研究設計：這是一個雙盲隨機分組的研究。給予受試者AmBisome (Nexstar, UK) 2mg/kg或安慰劑，每週三次。這個劑量選擇是由先前已証明以AmBisome1mg/kg為有效抗黴菌治療而來。實驗由接受化療後不超過24小時開始一直持續至中性球數目回復或者是預防失敗為止。安慰劑由glucose 50mg/ml (Baxter), Vamin 9 Glucose, Vitalipid以及Solvito混合而成，和AmBisome無法區分。至於隨機排定則由藥劑師將藥放於入封好的信封中，不讓醫師或病人知道。

檢查：在實驗開始前先紀錄病人之病史及一次理學檢查，而理學檢查則在實驗結束後再做一次。黴菌培養在實驗開始前，實驗之中每週一次以及實驗結束後進行。Candida species及Aspergillus fumigatus/flavus用血清學檢查。抗原試驗則是要偵測血清中的candida glycoprotein antigen及mannan antigen，培養的標本由尿液、喉部及糞便中取得。全血球計數和血液生化檢查一週三次。

對懷疑有黴菌感染者的額外檢查：血液黴菌培養、胸腹部X光、支氣管灌洗培養(懷疑肺部感染者)。可能的話，在任何懷疑為黴菌感染的部位作biopsy。

定義：黴菌生成指由培養中分離出黴菌病原體，和臨床或其他証據無關。證實的黴菌感染指前者再加上和此種病原體相配合的臨床或影像上的証據。懷疑的黴菌感染則是經96小時廣效抗生素治療後仍持續的發燒(>37.5℃)或是有和侵入性黴菌感染相符合的症狀。

終點：實驗進行至下列其中之一出現為止：(1) 中性白血球恢復(>0.5×10⁹/L連續三天) (2) 嚴重而未解決的不良反應 (3) 懷疑或証實的黴菌感染 (4) 經病患自己或觀察者的要求退出。另外，對於預防GVHD的患者，AmBisome持續至prednisolone用量在一天100mg以下為止。

效價評估：由 (1) 証實黴菌感染的次數 (2) 懷疑黴菌感染的次數 (3) 黴菌生成這三者來評估。

安全評估：著重在 (1) 副作用在任一組比率大於10% (2) 副作用似乎由於實驗用藥而引起。

Renal toxicity指creatinin在血清中大於兩倍基礎值。

Hypokalemia 指血清中鉀小於2.5μmol/L。

170位選定患者中有161位最後合乎統計標準，74位給予AmBisome，87位給予安慰劑，所有人都在化療開始24小時內開始服藥。兩組的臨床特性相似且沒有任何不同處有統計上的意義，除了AmBisome這一組creatinine level>110μmol/L者較多之外(11/74比上3/87)。使用AmBisome的74人中有67人(90.5%)有中性球低下，使用安慰劑的87人中則有76人(87.4%)。實驗中AmBisome組中的48人及安慰劑組中的54人接受過steroid治療。兩組中各有13人接受G-CSF或GM-CSF。

臨床上成功治療：安慰劑組中有20(23%)到中性球回復為止都沒有黴菌感染的証據，相較之下AmBisome組有27人(36%)

証實的黴菌感染：安慰劑組中有3人(3.4%)，2人念珠菌血症及1人口腔念珠菌感染，而AmBisome組中沒有(統計上無意義)

疑似黴菌感染：安慰組40人(46%) AmBisome組31人(42%)。深部黴菌感染31人(35.6%)比上21人(28.3%)，表淺感染9人(10.3%)比上9人(12.2%)

。兩組中未有深部黴菌感染之比例以AmBisome組較高，但統計無差別。

黴菌生成：實驗中至少一處培養出黴菌者在安慰組的比率為AmBisome組的兩倍—35(40%)比15(20%)(p<0.01)。至於黴菌生成的時間在AmBisome組中則被相當程度地延遲(p<0.05)。Candida spp占這之中的絕大部份。Aspergillus spp則有2例。

退出實驗者：32人退出實驗，分別因為—病人要求6人(安慰劑)及0人(AmBisome)，藥物不良反應1人及5人，靜脈阻塞疾病0人及1人，死亡1人及1人，檢查者決定9人及8人。

安全性：臨床毒性—在最常見的不良反應中，兩組沒有統計上的差別。只有輸血所致發燒，低血鉀及腎毒性被認為和AmBisome有關。接受AmBisome的5人及安慰劑的1人發生立即反應而退出研究。在受測量的實驗室數據中兩組沒有顯著差別。

死亡：12位接受安慰劑者死亡(14%)比上AmBisome 組11人(15%)。兩組中各1人死亡被認為和預防失敗有關。其他死亡被認為和研究結束後發生的感染有關。

儘管証實的黴菌感染在AmBisome組中較低，但沒有統計上的意義。由於實驗規模及受試人數，這是可以預期的。之前曾有類似研究是3%比8%，也沒有統計上的意義。

有些人比其他人有較高的危險性被感染。接受異體移植的人有較高的機會發生侵入性黴菌感染，不僅在中性球低下時，還有在接受移植後，特別是為了預防GVHD而給予高量steroid時。相比下，高劑量化學治療併用周邊血造血細胞移植者有較低的黴菌感染率。對219位而接受化療併用周邊血造血母細胞移植者所做研究顯示，平均中性球低下時間為12天，只冇2.3%受到深部黴菌感染。itraconazole及fluconazole所做研究也顯示在對照組的比率較低(fluconazole)。一個解釋是在歐洲中性球低下的黴菌感染大多由Aspergillus造成而不是Candida，和美國不同。一般說來Aspergillus較難確定診斷且通常須biopsy，但這步驟對中性球低下及血小板低下的人來說可能是致命的。

受懷疑的深部感染在AmBisome組並未顯著減少，但是黴菌生成比率則有明顯差別15人(20%)比上35人(40%)(p＜0.01)。形成的時間在AmBisome組明顯延後許多。這很重要，因為Candida spp的培養為陽性，尤其在多處部位發生時，是可預見將來的深部感染的。然而感染比率並未因此而下降。

在臨床及實驗數據上，兩組的毒性沒有顯著差別。但有5位接受AmBisome的人發生藥物輸注之急性反應。相較以前用Amphotericin B的患者而言，這限制了它做為預防用藥的用途。

我們不能排除用較大劑量，較短給藥間隔以及加大實驗規模會有對AmBisome有利的結果出現的可能性。但花費的精力與金錢會相當的大而在臨床上的價值可能並不很大。

我們可以下結論說，AmBisome 2mg/kg 一週三次的劑量大大減少了黴菌生成，但在感染率上沒有明顯減少。