以三氧化砷來治療急性前骨髓性白血病所獲得的完全緩解
Complete remission after treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide
The New England Journal of Medicine Vol 339 Number 19
STEVEN L. SOIGNET, M.D., PETER MASLAK, M.D., ZHU-GANG WANG, PH.D., SURESH JHANWAR, PH.D., ELIZABETH CALLEJA, M.D., LAURA J. DARDASHTI, B.A., DIANE CORSO, B.S., ANTHONY DEBLASIO, B.A., JANICE GARILOVE, M.D., DAVID A. SCHEINBERG, M.D., PH.D., PIER PAOLO PANDOLFI, M.D., PH.D., AND RAYMOND P. WARRELL, JR., M.D.
顏秀如
一、背景
1.
第15對與第17對染色體分別帶有前骨髓性白血病基因(PML)及維他命A酸接受體a 基因(RAR-a ).2.
急性前骨髓性白血病(APL)的特徵是它有一個特定的細胞融合基因[前骨髓性白血病-維他命A酸接受體a 基因(PML-RAR-a ], 此基因是由上述兩對染色體(第15及第17對)互相轉位造成的 .此基因可製造出使骨髓細胞在發展過程中的前骨髓期跳脫以致無法成熟的一種的蛋白質.3.
兩個由中國大陸作的報告提出三氧化砷可誘導使急性前骨髓性白血病(APL)的病人得到完全的緩解.4.
我們將這個藥用在急性前骨髓性白血病(APL)的病人上, 來嘗試說明此藥的作用機轉
二、方法
1.
我們所選取的12個病人, 之前皆已接受過維他命A及細胞毒殺性藥物... 等廣泛治療. 其中有兩個人曾作過異體骨髓移植; 而這兩人中的一人也對再次輸入的異體T細胞沒有反應.2.
我們使用三氧化砷(劑量為每天每公斤體重 0.06-0.2 毫克)來治療12個在之前作過廣泛治療後復發的急性前骨髓性白血病(APL)的病人, 直到原本可見的白血病細胞及前骨髓性細胞由骨髓中除去為止, 且剩餘的芽細胞數不能超過骨髓的單核細胞數目的5%.3.
而那些在治療後完全緩解的人, 我們再幫他們加做三到六週的療程; 之後的療程, 一般劑量是給每天每公斤0.15毫克(總計共25天), 給法是每天或是每週六日給予, 在約10個月內最多給6個療程.4.
我們對骨髓中的單核細胞以下列的四種方式來作一系列的監控:À 流動細胞計數法
(Flow cytometry)來看免疫表現型(Immunophenotype).Á 螢光原位雜交法
. 反轉錄聚合脢連鎖反應
(RT-PCR)分析來看“前骨髓性白血病-維它命A酸接受體a 基因”(PML-RAR-a )融合的轉錄段.Ã 西方墨點分析來看與細胞程式死亡
(Apoptosis)有關的蛋白質Caspase1. 2. 3之表現. (Caspase即是硫胱氨酸蛋白脢)
三、結果
1.
在這12 個被研究的病人當中, 11個病人在接受治療後得到完全的緩解, 其結果如下:À 治療期的中位數是
33天(範圍為12-39天).Á 每天劑量的中位數是每公斤
1.06毫克(範圍為0.06-0.20毫克). 在誘導期間
, 累積劑量中位數是360毫克(範圍為160-515毫克).Ã 在開始治療後
, 得到完全緩解的時間之中位數為47天(範圍24-83天).Ä 緩解期的中位數大於
5個月(範圍為1-大於9個月).2.
相對來說副作用相當輕微, 包括皮疹. 藥物輸入時會頭昏眼花. 疲倦. 肌肉骨骼的疼痛. 及輕微的高血糖.3.
對骨髓中的單核細胞一系列監控的結果如下:À 免疫表現型
(Immunophenotype)的研究用三氧化砷治療急性前骨髓性白血病
(APL), 可誘導表現CD33的細胞數目成等比例的下降, 同時伴隨著使表現CD11b的細胞數目成等比例的上升, 一直持續到完全緩解的早期. (CD11b及CD33二個抗原分別是成熟與不成熟細胞之特徵)三氧化砷也可誘導同時表現出
CD33及CD11b二個抗原的細胞之表現.Á 螢光原位雜交法
.用此法檢驗緩解期早期的細胞
, 發現它與控制組的急性前骨髓性白血病(APL)細胞非常相似, 大部分細胞都產生了一個雜交的信號, 表示前骨髓性白血病基因(PML)及維他命A酸接受體a 基因(RAR-a )兩者間產生了轉位. 這些細胞皆是由腫瘤株來的.用此法觀察緩解期晚期的細胞
, 發現它的螢光信號是正常的, 表示這些細胞是由正常的造血母細胞來的. 反轉錄聚合脢連鎖反應
(RT-PCR)分析對三氧化砷有反應的
11位病人(此11位病人一開始藉由RT-PCR來測PML-RAR-a 融合的轉錄段之結果為陽性), 在治療後再測試, 發現其中8個PML-RAR-a 融合的轉錄段之結果變成陰性, 另外3個結果一直是陽性病人則較早復發.Ã 西方墨點分析
在對三氧化砷有反應的病人上
, Caspase 2. 3的前驅物質增加, 也誘導了Caspase 1之分裂片斷的表現來活化此脢本身.
四、結論
1.
在此次研究中, 我們證實了之前關於使用三氧化砷來治療急性前骨髓性白血病(APL)的驚人效果; 即使用低劑量的三氧化砷, 可以在曾經復發過的的病人上誘導出完全緩解的效果.2.
三氧化砷的臨床反應是與下列有關:À 它可誘導細胞分化
.Á 它會活化
caspase導致白血病細胞的凋亡．