以抗CD20單株抗體合併化學藥物來治療低惡性度非何杰金氏淋巴瘤

Czuzman MS,et al.IDEC-C2B8/CHOP chemoimmunotherapy in patients with low-grade lymphoma: Interim clinical and bcl-2 (PCR) results. Ann Oncol 1996;7:56. Maloney DG, et al. IDEC-C2B8 (Rituximab) Anti-CD20 Monoclonal Antibody Therapy in Patients With Relapsed Low-Grade Non-Hodgkin's Lymphoma. Blood 1997;90:2188-95

台北榮民總醫院內科部腫瘤科主治醫師 王緯書

對於復發性非何杰金氏淋巴瘤之治療，仍然是醫界甚為棘手的問題之一。對超過百分之五十的中、高惡性度非何杰金氏淋巴瘤，以及絕大多數低惡性度非何杰金氏淋巴瘤的病患而言，以傳統的化學藥物來治療是無法治癒的。這些病患終將因淋巴瘤復發無法控制而死亡。因此，如何研發新的、有效的抗淋巴瘤藥物一直是醫界努力的方向。歷年來，有許多種不同的抗淋巴瘤化學藥物組合包括ESHAP、DHAP、EPOCH等被提出，這些組合雖然可以達到相當程度的緩解率，然而它們所能達成的無病存活期均相當有限，又因受限於病患之年齡、體能狀況、以及心臟功能等因素之限制，能進一步接受骨髓或週邊血液幹細胞移植的病人又只佔少數，大部份病患仍將於治療後兩年內復發。然而此一情況可能隨著一種新藥的被發現而改變，就是利用抗CD20單株抗體來治療復發性低惡性度非何杰金氏淋巴瘤。目前此種抗CD20單株抗體已由美國羅氏大藥廠研發成功，並已通過美國食品藥物管理局（FDA）之審核而上市，命名為rituximab（商品名Mabthera）。此研究也為癌症之免疫治療開創了一個新的里程碑--抗體治療。

於Maloney等人所報告（Blood 1994）的早期第一相臨床試驗顯示，以抗CD20單株抗體單一劑量500mg/m2以及每週375mg/m2可以產生有效的療效，而且其毒性可以為病患所接受。於此劑量下病患最常出現的毒性為發燒、寒顫（rigor）、以及肌肉酸痛等現象。病患於接受抗CD20單株抗體治療後數天內，其CD-19陽性之B-細胞數量會降到谷底，且這種B-細胞數量下降之現象可持續二至三個月。至於是否病患會因為B-細胞淋巴球的功能受到大量抑制而出現容易得到感染的情形，作者也針對此問題作了一系列研究，發現於治療後二至三個月的觀察期間，雖然B-細胞的數量會降到谷底，然而病患血清中的免疫球蛋白IgG、IgM、補體濃度以及血小板數量並未明顯下降，而且臨床上病患並未出現容易得到感染之情形。

於第二相臨床試驗（Maloney DG, et al. Blood 1997）中，作者報告了三十七位先前接受過傳統之化學/放射治療失敗之復發性低惡性度非何杰金氏淋巴瘤病患進入研究。他們接受每週靜脈注射rituximab 375mg/m2，連續四週為一療程。結果發現竟有25位病患達到緩解（含完全及部分緩解），緩解率為86%。其中數緩解期（median remission duration）為一年。於17位治療後達到緩解的病人分析其無病存活曲線顯示，於治療後一年有30%的病患仍然維持緩解，於治療後追蹤三年沒有任何一位病患仍然維持緩解，亦即所有的病患仍然均告復發。

最近Czuczman等人率先於學會報告以rituximab合併傳統治療惡性淋巴瘤之化學治療組合CHOP，來治療35位低惡性度淋巴瘤的病人。於這35位病人當中，有百分之八十的病人先前並未接受過化學治療，而且有83%病患為stage 3或4。此種將單株抗體合併化學藥物之理論基礎在於：一、此兩種治療單獨使用時，對低惡性度淋巴瘤均有效；二、此兩種治療之作用機轉不同，理論上不會有交叉抗藥性之產生；三、rituximab與CHOP治療引起之毒性並無明顯之重疊情形。Czuczman等人設計之治療方式為rituximab 375mg/m2體表面積，每週一次，共6次的靜脈滴注，加上每三週一次共兩次標準劑量之CHOP化學治療為一次療程。結果發現治療之緩解率高達100%（包括60%完全緩解以及40%部份緩解），此外即使於部份緩解的病人，其腫瘤大小於二維空間影像檢查其截面積亦平均減少達87%。於8位骨髓或週邊血液淋巴細胞bcl-2聚合脢鏈反應（PCR）呈陽性的病患中，有7位經此治療後其bcl-2轉為陰性，這是標準劑量CHOP治療所無法達到的。特別值得注意的是此一療法所達到的緩解期極長，於31位緩解的病人經追蹤9至27個月後仍然處於緩解狀態。然而此一療法之副作用也較rituximab單一藥物治療來得大，有58%病患出現第三至四級的嗜中性球減少之現象；7.5%病患出現血小板減少；20%出現因白血球降低而感染發燒需要住院治療。