譯者：鄧仲仁

一、 研究背景

Temozolomide (TMZ)是一個口服的甲基化助劑(methylating agent)，藉由甲基化鳥嘌呤(quanine)的第6個氧基位置(O6)抑制DNA合成。它主要用於治療原發性中樞神經系統腫瘤與黑色素瘤，被證實具良好耐受性、且與dacarbazine﹝是目前對晚期(advanced stage)黑色素瘤的標準治療藥物﹞至少具同等療效。但以TMZ或dacarbazine單獨治療黑色素瘤，可能會因為「O6甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酵素(O6-methylguanine DNA-methyltransferase, MGMT)」的修補機轉，而使腫瘤對藥物產生抗藥性。

Lomeguatrib (LM)是一個「MGMT抑制物」，過去第I期(phase I )研究發現40-80mg口服LM藥物可以100%壓制週邊單核細胞(peripheral blood mononuclear cells)之MGMT活性，，因此與TME併用或許可以克服MGMT造成之抗藥性。我們進行本臨床試驗即在評估，LM合併TMZ治療進行性黑色素瘤，其腫瘤反應率、藥效學影響(pharmacodynamic effects)、以及安全性。

二、 研究對象與方法

我們收案的對象為無法手術切除的第III或第IV期表皮黑色素瘤病患，他們都沒接受過全身性化學治療(chemotherapy native)。將他們隨機分派成2組：「LM＋TMZ合併治療組」；接受口服每日劑量LM 40∼80 mg及口服劑量TMZ 125 mg/m2，以及「TMZ治療組」接受口服TMZ 每日劑量200 mg/ m2；治療療程均是每28天一個循環，每次循環給藥5天，在第1至第5天給藥，最多治療6個療程。TEM+LM合併組，TMZ的給予是在LM口服2小時以後給予。「TMZ治療組」的病患如果發生疾病惡化時，在情形適合下，准予改成「LM＋TMZ治療組」。

三、 研究結果

我們總共收案了104名病患，「LM＋TMZ治療組」與「TMZ治療組」各有52名；而「TMZ治療組」中有27名病患在疾病惡化時轉而接受LM＋TMZ治療。一開始，腫瘤切片檢驗顯示，（LM＋TMZ治療組）LM每日劑量使用40 mg者，其MGMT有快速恢復的情形，因此LM劑量逐漸往上提升，先每天60 mg，再每天80 mg。

腫瘤反應率在「LM＋TMZ治療組」為13.5%，「TMZ治療組」為17.3%。經過TMZ治療仍疾病惡化的病患，轉而接受LM＋TMZ治療後，並沒有獲得治療效果。平均疾病進展時間(median time to disease progression)在「LM＋TMZ治療組」為65.5天，「TMZ治療組」為68天。所有的治療都具良好耐受性，但仍常發生血液學與腸胃道副作用。「LM＋TMZ治療組」有較高的血液學副作用(血球低下)。

四、 結論

本研究結果並無法支持抑制MGMT能增強TME治療黑色素瘤的療效。LM合併TMZ的治療，在本臨床試驗的劑量組合下，其療效與TMZ單一治療大約相當。本研究發現MGMT的活性在LM+TME合併治療期間結束後仍會恢復，這意味了為了要使腫瘤內的MGMT仍持續耗盡，LM的服用可能必須維持至TMZ服用之後。