家族性急性骨髓性白血病具有CEBPA基因突變

譯者：鄧仲仁

一、研究背景與目的
遺傳性急性骨髓性白血病(inherited acute myeloid leukemia, inherited AML)除了21號染色體三體(trisomy 21)及DNA修復功能異常的病人身上發現到之外，該病僅在少數家族中被報告過。在家族性急性骨髓性白血病(familial AML)的病患中，僅有一個基因異常被發現：RUNX1基因，此基因帶有runt相關轉譯因子1 (runt-related transcription factor 1, RUNX1)的轉譯碼。後天的基因突變則在RUNX1基因與CEBPA基因上都曾被發現，其中CEBPA基因帶有CCAAT加強子結合蛋白α (CCAAT enhancer binding protein α, C/EBPα)，且該基因僅在偶發性、非家族性急性骨髓性白血病(AML)病患中被發現。
「CCAAT加強子結合蛋白α (C/EBPα)」是一種顆粒性白血球分化因子(granulocytic differentiation factor)，隸屬於bZIP家族中，對於骨髓分化(myeloid differentiation)的調控佔有重要地位。它也正是早期骨髓性細胞(early myeloid cells)的特點之一，可藉由活化骨髓特異性生長因子(myeloid-specific growth-factor)受器的促進子(promoter)，而調控著許多具顆粒性白血球特異性的基因（例：顆粒球群落生長因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)受器）以及嗜中性白血球顆粒蛋白(neutrophil granule proteins)。
CCAAT加強子結合蛋白α (C/EBPα)與其他蛋白（例：runt相關轉譯因子1 (RUNX1)）的協同作用，是調控骨髓生長所必須。在動物實驗中，將CEBPA基因去除的老鼠中，其骨髓成熟過程中會有早期阻斷的情形，且其表型類似於具分化的急性骨髓性白血病(AML with differentiation)（亦即FAB的M2分型）。
我們在這裡報告在一群家族成員中的追蹤個案，此家族中共有3名成員罹患急性骨髓性白血病(AML)，且他們均被發現在CEBPA基因上有212delC的基因突變。該家族中，其他未患病的成員都沒有被發現此基因位置的突變。該3名患病成員，在被發現白血病之前，分別經過了10年、18年、30年的潛伏期，且其中1名成員在被診斷為白血病時，發現已有第二個CEBPA的基因突變。這3名患病成員目前狀況良好，在骨髓中沒有特異性的異常發現。

二、個案報告
有2名兄妹因急性骨髓性白血病(AML)的治療被轉診至本院，他們的父親在孩童時期也被診斷有急性骨髓性白血病(AML)，且目前處於緩解期(in remission)。其他該家族成員都沒有特殊的病史。
該名父親在1963年9月（當時10歲）被診斷有急性骨髓性白血病(AML)，當時的骨髓穿刺報告為「高細胞性(hypercellular)」，且有95%為骨髓過氧化脢陽性的母細胞(myeloperoxidase-positive blast cells)，故其分型為未分化型急性骨髓性白血病(AML without maturation)，亦即FAB的M1分型。在經過類固醇(prednisolone)與mercaptopurine的治療後，處於完全緩解期(complete remission)。他在1965年1月有疾病的復發，經類固醇(prednisolone)與methotrexate治療後，達到短暫的第2次疾病緩解。之後在1965年7月，他又發生了第3次的復發，該次使用cyclophosphamide與類固醇(prednisolone)治療，該療程在1965年10月因併發出血性膀胱炎(hemorrhagic cystitis)而停止，雖然該療程並未完全，但病患仍進入了疾病緩解期。
而兄妹檔的哥哥在2003年2月（當時30歲）被診斷，其骨髓穿刺報告為「高細胞性(hypercellular)」，且有30%為骨髓過氧化脢陽性的母細胞(myeloperoxidase-positive blast cells)，其內含「Auer 氏小體(Auer rods)」與CD7的表現；另外發現有嗜伊紅性前身細胞，因此其分型屬FAB的M2分型併嗜伊紅性球增生，亦即M2Eo分型。在他體內並沒有t(8;21)(q22;q22)基因轉位的情形。
兄妹檔的妹妹在其兄診斷後數日（當時18歲）被診斷，其骨髓穿刺報告為「正常細胞性(normocellular)」，且有35%為骨髓過氧化脢陽性的母細胞(myeloperoxidase-positive blast cells)，其內含「Auer 氏小體(Auer rods)」與CD7的表現；另外發現有嗜伊紅性前身細胞，因此其分型與其兄相同，屬FAB的M2Eo分型。在她體內也沒有t(8;21)(q22;q22)基因轉位的情形。
該兄妹檔接受了4個療程的合併化療，他們在接受第1個療程的治療後，均達到完全緩解。但在第1次療程後不久，該兄妹都發生關節疼痛、發燒、全身疲倦。他們的白血球都有增生的情形（兄妹分別為28,200與20,400），雖然他們都沒有接受顆粒球群落生長因子(G-CSF)，也沒有敗血症的情形。他們的白血球分型主要為嗜中性球的增生，妹妹伴隨有少數骨髓細胞(myelocytes)與前骨髓細胞(promyelocytes)，哥哥則有輕微嗜伊紅性球增生。他們沒有經過治療就漸漸好轉。目前距離最初的診斷已經20個月有餘，他們的血球數目均正常。

三、病例追縱
在診斷當時，哥哥的周邊血液DNA分析，發現在CEBPA基因的第212個基因位置cytosine上(212delC)，有基因的突變；而妹妹的周邊血液DNA分析也有相同的基因突變。當他們緩解期，採其周邊血液，仍有相同的基因突變，而他們的父親口腔內膜細胞也有同樣的212delC CEBPA基因突變。
哥哥在診斷時的血液DNA分析，在CEBPA基因上有一小段36個核甘酸的重複(36-bp duplication)，該基因重複在他進入疾病緩解期並未被探測到（樣本來源包括周邊血液與口腔內膜），在妹妹與父親體內也未發現此基因的重複。
探測到這些基因突變後，以「212delC突變」為探針，在同家族的其他成員中做篩檢。在其家族中的5名成員，均採得其周邊血液做DNA分析，其結果為原型(wild-type)的CEBPA基因序列。其他家族成員拒絕進行此項檢驗。

四、結論
在該家族中，「CEBPA基因的突變」顯然是造成連續3名成員罹患急性骨髓性白血病(AML)的主要原因。此外，CEBPA基因中的212delC突變，似乎比起其他bZIP家族的基因突變，要具有較佳的預後，這在本家族的父親身上，即使未接受完全的第三次療程治療仍達到完全緩解，也許可獲得解釋。

	譯者：鄧仲仁一、研究背景與目的遺傳性急性骨髓性白血病(inherited acute myeloid leukemia, inherited AML)除了21號染色體三體(trisomy 21)及DNA修復功能異常的病人身上發現到之外，該病僅在少數家族中被報告過。在家族性急性骨髓性白血病(familial AML)的病患中，僅有一個基因異常被發現：RUNX1基因，此基因帶有runt相關轉譯因子1 (runt-related transcription factor 1, RUNX1)的轉譯碼。後天的基因突變則在RUNX1基因與CEBPA基因上都曾被發現，其中CEBPA基因帶有CCAAT加強子結合蛋白α (CCAAT enhancer binding protein α, C/EBPα)，且該基因僅在偶發性、非家族性急性骨髓性白血病(AML)病患中被發現。「CCAAT加強子結合蛋白α (C/EBPα)」是一種顆粒性白血球分化因子(granulocytic differentiation factor)，隸屬於bZIP家族中，對於骨髓分化(myeloid differentiation)的調控佔有重要地位。它也正是早期骨髓性細胞(early myeloid cells)的特點之一，可藉由活化骨髓特異性生長因子(myeloid-specific growth-factor)受器的促進子(promoter)，而調控著許多具顆粒性白血球特異性的基因（例：顆粒球群落生長因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)受器）以及嗜中性白血球顆粒蛋白(neutrophil granule proteins)。 CCAAT加強子結合蛋白α (C/EBPα)與其他蛋白（例：runt相關轉譯因子1 (RUNX1)）的協同作用，是調控骨髓生長所必須。在動物實驗中，將CEBPA基因去除的老鼠中，其骨髓成熟過程中會有早期阻斷的情形，且其表型類似於具分化的急性骨髓性白血病(AML with differentiation)（亦即FAB的M2分型）。我們在這裡報告在一群家族成員中的追蹤個案，此家族中共有3名成員罹患急性骨髓性白血病(AML)，且他們均被發現在CEBPA基因上有212delC的基因突變。該家族中，其他未患病的成員都沒有被發現此基因位置的突變。該3名患病成員，在被發現白血病之前，分別經過了10年、18年、30年的潛伏期，且其中1名成員在被診斷為白血病時，發現已有第二個CEBPA的基因突變。這3名患病成員目前狀況良好，在骨髓中沒有特異性的異常發現。二、個案報告有2名兄妹因急性骨髓性白血病(AML)的治療被轉診至本院，他們的父親在孩童時期也被診斷有急性骨髓性白血病(AML)，且目前處於緩解期(in remission)。其他該家族成員都沒有特殊的病史。該名父親在1963年9月（當時10歲）被診斷有急性骨髓性白血病(AML)，當時的骨髓穿刺報告為「高細胞性(hypercellular)」，且有95%為骨髓過氧化脢陽性的母細胞(myeloperoxidase-positive blast cells)，故其分型為未分化型急性骨髓性白血病(AML without maturation)，亦即FAB的M1分型。在經過類固醇(prednisolone)與mercaptopurine的治療後，處於完全緩解期(complete remission)。他在1965年1月有疾病的復發，經類固醇(prednisolone)與methotrexate治療後，達到短暫的第2次疾病緩解。之後在1965年7月，他又發生了第3次的復發，該次使用cyclophosphamide與類固醇(prednisolone)治療，該療程在1965年10月因併發出血性膀胱炎(hemorrhagic cystitis)而停止，雖然該療程並未完全，但病患仍進入了疾病緩解期。而兄妹檔的哥哥在2003年2月（當時30歲）被診斷，其骨髓穿刺報告為「高細胞性(hypercellular)」，且有30%為骨髓過氧化脢陽性的母細胞(myeloperoxidase-positive blast cells)，其內含「Auer 氏小體(Auer rods)」與CD7的表現；另外發現有嗜伊紅性前身細胞，因此其分型屬FAB的M2分型併嗜伊紅性球增生，亦即M2Eo分型。在他體內並沒有t(8;21)(q22;q22)基因轉位的情形。兄妹檔的妹妹在其兄診斷後數日（當時18歲）被診斷，其骨髓穿刺報告為「正常細胞性(normocellular)」，且有35%為骨髓過氧化脢陽性的母細胞(myeloperoxidase-positive blast cells)，其內含「Auer 氏小體(Auer rods)」與CD7的表現；另外發現有嗜伊紅性前身細胞，因此其分型與其兄相同，屬FAB的M2Eo分型。在她體內也沒有t(8;21)(q22;q22)基因轉位的情形。該兄妹檔接受了4個療程的合併化療，他們在接受第1個療程的治療後，均達到完全緩解。但在第1次療程後不久，該兄妹都發生關節疼痛、發燒、全身疲倦。他們的白血球都有增生的情形（兄妹分別為28,200與20,400），雖然他們都沒有接受顆粒球群落生長因子(G-CSF)，也沒有敗血症的情形。他們的白血球分型主要為嗜中性球的增生，妹妹伴隨有少數骨髓細胞(myelocytes)與前骨髓細胞(promyelocytes)，哥哥則有輕微嗜伊紅性球增生。他們沒有經過治療就漸漸好轉。目前距離最初的診斷已經20個月有餘，他們的血球數目均正常。三、病例追縱在診斷當時，哥哥的周邊血液DNA分析，發現在CEBPA基因的第212個基因位置cytosine上(212delC)，有基因的突變；而妹妹的周邊血液DNA分析也有相同的基因突變。當他們緩解期，採其周邊血液，仍有相同的基因突變，而他們的父親口腔內膜細胞也有同樣的212delC CEBPA基因突變。哥哥在診斷時的血液DNA分析，在CEBPA基因上有一小段36個核甘酸的重複(36-bp duplication)，該基因重複在他進入疾病緩解期並未被探測到（樣本來源包括周邊血液與口腔內膜），在妹妹與父親體內也未發現此基因的重複。探測到這些基因突變後，以「212delC突變」為探針，在同家族的其他成員中做篩檢。在其家族中的5名成員，均採得其周邊血液做DNA分析，其結果為原型(wild-type)的CEBPA基因序列。其他家族成員拒絕進行此項檢驗。四、結論在該家族中，「CEBPA基因的突變」顯然是造成連續3名成員罹患急性骨髓性白血病(AML)的主要原因。此外，CEBPA基因中的212delC突變，似乎比起其他bZIP家族的基因突變，要具有較佳的預後，這在本家族的父親身上，即使未接受完全的第三次療程治療仍達到完全緩解，也許可獲得解釋。
	登錄時間：94年7月8日