摘要：

目的:對於同時進行化療的乳癌第四期患者，配合Pamidronate(Aminobisphonate衍生物)的治療，臨床上已被證實可以降低併發溶解性骨頭損壞(1ytic bone lesions)的危險性。 本文旨在以Pamidronate靜脈內注射，經過二年療程，以了解長期治療的效果及其安全性。

病患及方法：382位乳癌轉移且已有溶解性骨頭損壞的病患，一方面進行化學治療，一方面於多家醫學中心每三至四週進行90mg Pamidronate及安慰劑的隨機、雙盲、平行群組試驗。 實驗進行二年後，分析病患的骨頭併發症，包括病理性骨折、放射或手術治療的需求、止痛藥的使用、骨頭生化特徵、表現進度、生活品質、骨頭放射反應，以及存活率的評估。

研究結果：經過一年的療程後，Pamidronate組在第15、18、21、24個月時，與安慰劑組相較，其骨骼併發機率明顯降低許多(P<.001)o此外Panlidroante組發生病理性骨折(如椎骨骨折及非椎骨骨折)的可能性，放射治療或手術的需求，及罹患高血鈣機率也比安慰劑組明顯減少。研究指出Paliiidronate組病患初次有骨骼併發情形平均是13。9個月，而安慰劑組平均為7個月(P<.001”)。另外結果顯示長期以Pamidronate治療乳癌轉移病患，並無任何副作用報告發生。

結論:乳癌轉移病患，若施予每月90mgPamidronate注射，二年後其溶解性骨頭損害情形及其併發症的危險性均明顯降低。因此對於乳癌轉移病患，配合正常化學治療，再予以Pamidronate注射，是有效的舒減療法。

研究背景:

　　近年來Aminobisphosphonates已廣被臨床腫瘤醫師用來治療惡性高血鈣，尤其是Pamidronate化合物，臨床實驗上多用於治療因癌症引起的溶骨性骨疾(oste0lytic bone山seases)。諸多研究發現癌症病患多有骨頭疼痛的困擾，並且合併病理性骨折、脊髓壓迫及高血鈣症等。已有癌細胞轉移的乳癌患者，骨頭部位是癌細胞轉移的好發位置。乳癌病患因其存活期久，醫師為減緩病患疼痛，會投予特定骨頭舒減療法。

　　Bisphosphonates(雙磷酸鹽)是焦磷酸鹽類似物(pyrophosphateanalog)，它和骨頭中hydroxyapatite (氫氧磷灰石)緊密結合，抑制局部性蝕骨作用侵蝕骨頭。 然而口服的Aminobisphosphonates衍生物可能會導致嚴重腸胃道損傷，及偶發的侵蝕性食道炎。

　　由於Palnidronate在抑制蝕骨作用的效力強且持久，因此只要注射60-90毫克少量的Pamidronate，即可有效治療惡性高血鈣症。過去文獻指出，Pamidronate持續治療一年以上，可有效降低多發性骨髓瘤及乳癌引起的溶骨性骨質併發症。 若每月施以90毫克Pamidronate注射，再配合杭癌藥物，九個月療程之後，可保護病患免於罹患多發性骨髓瘤。 文獻也證實乳癌患者若已併發溶骨性骨疾，施予90毫克Pamidronate注射一年，並配合適當的化療，可明顯減低骨頭併發症的機率。研究發現注射Pamidronate的病患在六個月療程後，即有明顯效果，而安慰劑組則要到12個月之後才有明顯效果，效果差異顯著(P=.008)。Pamidronate組在一年療程後，初次併發骨疾時間平均約為13.1個月，相較於安慰劑組的7個月效果更佳。

　　本文即藉由追蹤382位已有癌細胞轉移的乳癌患者，進行Pamidronate與安慰劑的隨機、雙盲試驗， 並將療程提高為兩年，以了解Pamidronate在預防骨骼併發症的效益及其安全性評估。

研究方法:

　　本研究以382位第四期乳癌轉移患者為受測樣本，所有樣本已檢測出有lcm以上骨質轉移受損癥狀，有進行乳癌化療，預計仍有九個月以上的生命。

　　本研究將受測者隨機、雙盲分為兩組：一組(185位受測樣本)給予 Pamidronate 90mg注射(諾華藥廠Aredia，與5%葡萄糖溶液稀釋咸250ml，每次注射2小時，每4週注射一次，為期二年)，另一組(197位受測樣本)施予安慰劑(5%葡萄糖溶液，250m1)。研究進行期間，受測樣本的化學治療可能有所改變或暫停。以X test(卡方考驗)比較受測群組間，療程進行至第15、18、21及24個月時骨頭併發情形(如骨折、脊髓壓迫產生的椎骨骨折、骨頭合併症放射治療、疼痛之放射治療、骨頭併發之骨折、放射治療及手術的需求、罹患高血鈣症情形)。

　　以Kaplan-Meier test推估此二組受測群組第一次發生骨骼併發症之時間及病患罹病率。 以Wilcoxonsigned-rank test檢測受測群組間生活品質的改善、ECOG(Eastern Cooperative Group)表現進度、血漿中CEA(carcinoembryonica antigen癌胚胎細胞抗原)水平，疼痛及止痛的分數。統計信度區間為95%。

結果：

1.47位Palilidronate組(25%)及35位安慰組(18%)完成二年的實驗。

2.療程於第15、18、21、24個月時，Pamidronate組在骨骼併發情形(如高血鈣、非椎骨骨折、骨頭放射或手術需求)都較安慰組明顯降低。

3.4位Pamidronate組及7位安慰劑組病患於研究期間有脊髓壓迫的報告。平均初次有骨骼併發案例的時間，Pamidronate組是13.9個月，而安慰組約為7個月(P＜＝.001)。

4.41%的Pamidronate組與55%安慰劑組都有骨頭疼痛的報告 (P=.015)。26%的amidronate組與40%安慰劑組有增加止痛劑使用的趨勢(P=.011)。

5.Panlidronate組的病患其尿液羊巠基脯胺酸肌氨酸酐urine hydroxyproline creatinine)及尿液鈣胺氨酸酐( urine calciumcreatinine)分別降低了20%及27%，而安慰劑組只分別降低5%及19%(P=.023，P<.00”。

6.生活品質及血漿CEA水平，二組無差異。

7.34%Pamidronate組及19%安慰劑組病患診斷顯示，其骨頭對放射治療有完整或部份反應。

8.在副作用方面，Parnidronate組曾報告有下列副作用：貧血、血小板減少hromboytopemia、血內燐酸過多(hyperphosphatemia、血液及礦物質受到干擾、肌肉風濕痛(myalgias)、關節痛(arthralgias)、類似感冒症狀。

討論：

　　本文連續二年的研究，堪稱以雙磷酸鹽靜脈內注射的控制實驗為期最久的報告。Pamidronate受測樣本於許多的檢測中，比較安慰劑組都來的效果更好。研究中曾以amidronate 30mg及90mg來做測試，但90mg在治療惡性高血鈣及乳癌骨頭轉移上效果更好。研究發現Pamidronate長期使用並無耐受性及安全性的顧慮，因此除了化學治療外，另配合Pamidronate注射，可以說是預防乳癌骨頭併發的有效舒減療法。