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利用非骨髓去除的異體血液幹細胞移植治療再復發低惡性度淋巴瘤

(摘譯自Issa F. Khouri et al. Blood 2001;98: 3595-3599)

台北榮總腫瘤內科 李冠德醫師

  低惡性度淋巴瘤使用傳統的化學治療是無法根治的。在過去嘗試使用高劑量化學治療合併自體血液幹細胞移植,結果可以改善無病存活率,但對於整體存活時間卻沒有幫助。異體幹細胞移植,證實復發率很低,但是治療有關的死亡率卻高達40%,尤其當年紀超過40歲以上,更容易有併發症,這對於低惡性度淋巴瘤大多發生於老年人而言,是無法承受這種治療。檢討異體幹細胞移植優於自體移植的地方在於可以提供免疫治療的效果,即所謂移植物對抗淋巴瘤效果。因此有人乃嘗試使用較低劑量的預備性化學治療,雖不足以殺光癌細胞,但足以使外來幹細胞植入產生免疫治療效果。最近美國MD Anderson癌症中心嘗試用一般性化學治療Fludarabine+Cyclophosphamide的劑量,用於非骨髓去除的異體血液幹細胞移植治療,因此病人年齡限制可以延長到70歲以下。

  他們共治療18位follicular low-grade及2位small lymphocytic lymphoma,都是接受傳統化學治療失敗後又復發的病人。年紀限制在70歲以下,且有HLA全合的親屬捐贈者。Fludarabine/ cyclophosphamide的給法如下:前面11位病人給予5天的Fludarabine 25mg/m2/d iv(在第-6, -5, -4, -3, -2天)及2天的cyclophosphamide 1g/m2/d iv(在第-3, -2天)。後來的9位病人則加入Rituximab,給予Fludarbine 30mg/m2/d及cyclophosphamide 750mg/m2/d都各給3天(在第-6, -5, -4天),二者給藥時間隔開4小時。Rituximab則375mg/m2在第-6天給,並且1000mg/m2在第+1, +8, +15天分別給予。所有病人在第0天接受異體幹細胞輸入,並且同時接受Tacrolimus (0.03 mg/kg/d,iv連續輸注, from day-2)合併MTX(5mg/m2, day+1, +3, +6)以預防急性GVHD。當血球開始恢復時,Tacrolimus就可以改為每日二次口服劑量,控制血中濃度在5~15 ug/ul之間,直到移植後6個月才開始快速減劑量。但若懷疑仍有殘餘癌細胞存在時,則在移植後第60天~90天之間就提早減劑量。所有病人在day 0就開始接受G-CSF 5mg//kg/d直到ANC>1000/mm3才停止。並且移植期間一律口服Norfloxacin 400mg bid, Fluconazole200 mg bid, valacyclovir 500 mg qd以預防感染。當ANC>1000之後,才開始每週2次口服Baktar預防Pneumocystis carinii。每週測二次CMV antigen,一但出現陽性則給予ganciclovir治療。

  結果所有病人在移植後都獲得完全分子緩解(molecular CR) ,且都成功植入。平均neutropenia時間只有六天。追蹤21個月,沒有人復發。2年的無疾病存活率為84%。累積Grade II~IV急性GVHD的發生率為20%,其中Grade II以上的只有1位。慢性GVHD的累積發生率為64% ,但生活品質仍好(PS=0) ,只有1位cGVHD對methylprednisolone及mycophenolate mofetil無效須photopheresis。使用rituximab並不會增加骨髓抑制或GVHD。因此使用一般不須幹細胞移植的Fludarabine/cyclophosphamide劑量就可以當非骨髓去除的異體血液幹細胞移植治療的準備化療,其毒性,GVHD發生率及治療有關的死亡率,比一般常用的Slavin's protocol (Blood 1998;91:756-763)更小。對存活時間是否有幫助仍須更長期觀察。

  目前包括台北榮總,國內常用mini-transplant 方法為Shimon Slavin (Fludarabine/Busulfan 8 mg/kg + ATG)及Richard Childs (Fludarabine/cyclophosphamide 60 mg/kg)兩種,本研究則提供了另一種毒性更低且合併anti-CD20抗體療法的方法,對老年人淋巴瘤治療頗具參考價值。

 

 
 
登錄時間:91年4月5日