一、研究目的

過去十年中，混合模組療法(combined modality therapy)相較於放射療法已被證實可延長原發型中樞神經系統淋巴瘤(primary centary nervous system lymphoma; PCNSL)的患者的存活時間。藉由混合全腦放射治療(whole brain radiotherapy; WBRT)及硬膜內(intrathecal; i.t.)和靜脈內(intravenous; i.v.)注射methotrexate(MTX)或PCV(procarbazine,cycloexylchloroethylnitrosurea[CCNU],and vincristine)化學治療可以達成最佳存活率--使病患平均存活率提高到42個月。目前所做過最大規模的回溯研究(retrospective study)發現高劑量MTX療法是唯一有關延長存活率的相關因素。然而，MTX混合WBRT i.t.有很高的危險性引起嚴重的腦白質病變(debilitating leukoencephalopathy).靜脈及脊膜內注射MTX和WBRT後，有大約30%的病人發生腦白質病變。這麼高比率的副作用促使單獨使用高劑量MTX或混合使用其他化學療法的試驗。這些研究發現反應比率及存活率的延長和混合模組療法相似。大部分已出版的研究報告針對PCNSL病患的治療都是從特定病患族群取樣的，因此，關於治療療法、反應比率、存活率和晚期副作用比率的普遍可行性及適用性可能都有誤差。根據DeAngelis et al. in 1990的正面研究成果，我們嘗試依此方式治療所有在1991至1997年在我們單位診斷為PCNSL的病人，因為我們假設在Tuebingen大學醫院範圍內所有PCNSL的病人最終都會被轉送到我們單位。在這回溯研究中包括在特定時間中連續所有病人，取樣誤差應該有限。因此，這項研究提供實際可行性及這種療法功效的良好估計。

二、病人及研究方法

在1991-1997年間Tuebingen大學醫院共有連續28位PCNSL病人的資料被回溯分析，只有組織學上證實為PCNSL或有腦部病灶及CSF中存在惡性B細胞但沒有其他系統性疾病的病人包括在這項實驗。實驗獲得所有病人的同意。這項研究的28位病人中15位的臨床報告及直到1995年九月短期追蹤資料曾在1984至1995年間在我們單位裡發表。 根據DeAngelis et al.的研究，我們計畫用混合模組療法治療所有的病人。這種療法包括第一天和第八天給予1 g/m2 MTX 靜脈注射及第1,4,8,11,15,18天，12 mg MTX 硬膜內注射，緊跟著是WBRT 50.4 grays(Gy,28*1.8 Gy)及2次周期的 3 g/m2 cytarabine i.v. 這項療法由內科醫師因病人的年紀、身體一般狀況、伴隨疾病而調整。所有病人的病例被用來評估第一線及第二線的治療、反應和持續時間、存活、死亡原因。針對神經心理缺陷和治療後在CT scan或MRI出現白質變化的病人給予特別看護。追蹤檢查包括不定期的身體檢查、腦部CT scan、MRI。 如果發生了CT或MRI上對比加強的病灶(contrast-enhancing lesions)完全治癒或者是CSF中惡性細胞完全清除的話，即定義為在治療之間及之後的Complete response(CR)。若對比加強的病灶出現大於50%的減小及漸進疾病出現在CT或MRI上對比加強的病灶有大於25%的增大，即定義為Partial remission(PR)。所有其他狀況都被認為是穩定的疾病。若CT scan出現多發或兩側對稱的非對比加強的皮質下或腦室旁白質密度下降，定義為腦白質病變。另外，若T2-weighted MRI出現皮下對稱性明暗度過強而沒有伴隨的加強T1-lesions，也定義為腦白質病變。在治療前出現在加強病灶遠端相似的對稱性病灶及其相關的水腫表示有微小血管腦白質病變(microvascular leukoencephalopathy)。 存活時間用Kaplan-Meier product limit method計算。Log rank test用來比較有或沒有發生嚴重腦白質病變的病人被診斷時的年紀。

三、結果

1.病人特徵

在1991年三月到1997年年底，28位免疫力尚可的病人，11位男性及17位女性，在我們醫院被診斷為PCNSL。診斷當時平均年齡為59歲(從27-81歲)，沒有病人在診斷當時有其他系統性疾病。13位接受裂隙燈檢查的病人都排除了其他眼睛的疾病。在最初報告時，20位病人中有7位的CSF的免疫細胞化學分析(immunocytochemistry)發現軟腦膜散布。最常見的症狀為人格的改變，出現在15位病人(53.5%)中。 診斷PCNSL的方法分為：在14位病人用的是stereotactic biopsy，在2位病人用open biopsy，在11位病人(6位完全，5位部分)用腫瘤切除法，在1位病人用發現CSF中惡性B細胞及典型的在腦部MRI發現皮質下腫瘤病灶。

2.治療程度

病人們接受的治療概述於表1，28位病人中有21位做了靜脈內導管，這些病人中的第1位(patient 1,table 1)因疾病急速惡化而導致在幾天內去世。有6位病人(patient 2-7)只做了WBRT(45-50 Gy)，有3位病人(patient 2-4)因為年紀大於70歲和身體狀況不佳而略去了化學治療，還有3位病人(patient 5-7)因為疾病發展導致的身體狀況急速惡化而被認為需要立刻開始WBRT治療。對以上的病人(patient 1-7)，若因為身體狀況不佳，WBRT後的化學治療亦會停止給予。22位病人(patient 8-28)接受混合模組療法，其中有5位病人(patient 24-28)接受全套DeAngelis療法，在其他16位病人減少了部分的治療計畫或減少化學治療的劑量。因為年紀大於65歲(patient 15,16)，或因cytarabine治療第一周期中發生嚴重的暫時性中樞神經毒性(patient 14)，這16位中的3位病人靜脈注射MTX或cytarabine劑量減到2/3。一位病人(patient 10)因顯著的軟腦膜沉積而進行脊膜內注射而非靜脈內注射cytarabine。有6位病人(patient 9,11,12,19,20,21)因疾病惡化導致停用MTX或WBRT後的cytarabine，有1位病人(patient 11)因器官移植造成的短暫潛伏感染(transient reservoir infection)而沒有接受脊膜內MTX注射。有3位病人(patient 17,18,22)因臨床及x光診斷出病程發展而停用混合模組療法，三位中的一位(patient 22)兼有病程發展和放射治療後的潛伏感染，於是在處理了潛伏的感染後接受了第二線的PCV化學治療，另外兩個病人因為身體狀況太差而沒有接受進一步的化學治療。有兩位病人因潛伏感染而沒有接受脊膜內注射(patient 23)，或因放置導管造成腦出血合併嚴重的左側麻痹(patient 8)。Patient 12在放射治療中因肺栓塞而死亡。

3.治療反應

不同子集合的病人對第一線治療的反應和持續時間整理在表2。28位病人中的17位(60.7%)在開始治療後都是完全緩解。5位接受全套DeAngelis療法的病人全部都是完全緩解。對14位(patient 4,10,13-16,19,21,22,24-28)有完全緩解或部分緩解反應且接受進一步腦部CT或MRI的病人平均延長存活為35個月(1-68個月以上)。21位我們計畫用DeAngelis療法治療的病人中，有6位因復發而接受第二線的化療，4位病人用PCV化療或CCNU single-angent therapy。其中兩人有其他持續性反應(29+ or 39月)。一位只有軟腦膜散布這種復發的病人(patient 10)用7次周期的脊膜內注射15mg MTX、40mg cytarabine、4mg dexamethasone，第二線的治療開始後，獲得74個月以上的二次緩解。Patient 11在脊髓腔PCNSL的系統性擴散後接受2周期的cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,prednisolone，但沒有效果。

4.毒性

靜脈內導管的放置造成的併發症比例很高，21位病人中有4位(19%)有嚴重毒性、3位有潛伏感染(patient 11,22,23)而且演變成發燒及腦膜炎。這些感染並未造成短期或長期的局部神經缺陷，所有病人在抗生素治療後感染都痊癒了，但這些病人脊膜內注射也停止了。Patient 8因放置導管造成腦出血和永久的左半側麻痹。Cytarabine引起的短暫腦病變和MTX引起的嚴重黏膜發炎在每一位病人都曾發現，但沒有急性或亞急性副作用在化學放射結合治療中被發現。白血球數均未低於1000/ul，血小板數也均未低於30000/ul。

5.存活及死亡原因

所有28位病人的平均存活為11個月(1-80+)，對至少接受一部分DeAngelis療法的病人平均存活為23個月(1-80+)，對接受全套療法的病人平均存活為41個月(11-69+)。根據Kaplan-Meier估計，在接受至少一部分DeAngelis療法的病人，47.6%可存活3年，20%的可存活5年。接受生存曲線全套療法的病人中，80%可存活3年，26.7%可存活5年(Table 2)。追蹤包括在21位病人重覆的MRI和CT scan來確定死因，7位病人至今仍存活。13位病人(46.4%)因疾病發展死亡，1位病人(patient 15)因不相關的原因而死亡(GI hemorrhage)，7位病人(25%)因相關的疾病死亡，其中的6位顯現了神經心理缺陷和diffused white matter lesions在過去的MRI，但在長期的連續生理和認知功能降低後死亡，並沒有做進一步影像學或驗屍檢查來排除腫瘤惡化的可能性。一位病人因肺栓塞而死亡，沒有病人因治療的急性副作用死亡。

6.存活8個月或以上的病人的認知狀態及腦白質病變的x光徵狀

為了評估治療的晚期併發症，我們追蹤了15位存活超過8個月的病人來看神經心理功能降低和腦白質病變的x光徵狀，比方說diffused white matter hyperintensities on T2-weighted MRI、white matter hypodensities on CT scan而沒有復發腫瘤的跡象，包括12位接受混合模組療法的病人。所有15位都有腦白質病變的x光徵狀，3位病人(patient 2,3,21)在治療前就有小血管腦白質病變的現象了，這使得他們特別易於發生晚期神經病變。腦白質病變的x光徵狀或預先存在的腦白質病變的顯著變化平均在治療後22個月後被發現(3-66個月)。3位只用WBRT治療的病人(patient 2-4,aged 70-81)則有嚴重的神經心理缺陷，需要加強看護。這3位中的2位在治療開始前早就有白質上的病灶了。12位接受混合模組療法的病人中，5位(41.6%,aged 27-56,平均50歲)到目前沒有或只有輕微的神經心理缺陷，在平均69個月(37-80個月)的追蹤後他們可以全職工作，7位有嚴重的神經心理病變，需要日常生活的幫助，甚至4位(33.3%)需要完全的看護，這7位病人明顯比起其他5位病人較老(平均65歲，aged 52-72)(p=0.0032, log rank test)

四、討論

目前單一中心的研究，混合模組療法已被應用為治療PCNSL的標準了，但在所有人口的平均存活(11個月)比起過去單獨使用WBRT的療法沒有改善。對比於Nelson et al.的研究，預測病人的Karnofsky performance scale(KPS)小於40。我們包括所有連續PSNCL病人的研究，含身體狀況很差，KPS若正式校正將小於40的病人。然而KPS越小代表負面的預測結果。比較DeAngelis的資料，現在的研究混合模組療法後的CR和PR較少(14 of 21 VS 27 of 31)，而且整體存活較短(23 VS 42個月)。過去的平均存活數據來僅來自5個接受完整療法的病人，且他們都有正面的預後因子，如年紀小於60歲，取樣的誤差存在本研究和DeAngelis的研究之間。我們減少劑量或刪除部分療法是因為身體狀況和表現狀況的惡化(6 of 16 patients)，我們確信將混合模組療法應用到老人或身體狀況較差的人仍可以提高存活率，僅管在部分病人減少化學治療的劑量或刪除化學治療讓病人的疾病控制令人不滿意。然而，針對存活這樣短的疾病來說，疾病控制是最重要的。在我們的研究中，要強調包括所有在1991-1997間在我們醫院診斷為PCNSL的病人，唯一誤差來自轉診，因為有些身體非常差的病人可能在本地區的小醫院不會被診斷為PCNSL，或不會被轉診到我們醫院。 我們研究的資料顯示，只有一部分的病人接受混合模組療法有較長的存活。相對於其他研究，我們沒有發現年齡在預後有很大的影響。反應比率(response rate)和平均存活在60歲和以下的組別(67% CR+PR,11個月)，大於60歲的組別(69% CR+PR,8個月)統計上沒有顯著意義(P>0.05,log rank test)。

我們的靜泳注射導管的嚴重併發症比例(19%)比起已發表的文獻(5-10%)較高。晚期的神經毒性也較高，根據過去的文獻年紀大的病患會特別高。降低神經毒性的策略為減少或刪除老年或身體狀況差的病患化學治療，但這種方法失敗了且不值得推薦，因為對疾病的控制很差。根據兩份新的報告指出，單獨高劑量的MTX當第一線治療比起目前的療法可能有較好的功效和較低毒性。高劑量MTX有很大的好處是可以用在大於70歲的老人而且高度有效，可延長存活到36個月。這項令人鼓舞的結果促使我們開始德國多中心的試驗來研究高劑量MTX療法對PCNSL病患的功效及副作用。這包涵了70歲以上的老人，也包括除MRI追蹤外正式的神經心理檢查，來正確評估治療後的神經心理缺陷。萬一含MTX的單獨化學治療失敗了，WBRT仍然是有效的第二線治療。同樣的，根據我們的初步資料，PCV化學治療也是一個在高劑量MTX治療後的有效二線療法。

結論是，這項研究顯示混合模組療法可延長部分PCNSL患者的存活，而且確實對某些病人是治療的選擇。但嚴重的神經毒性的可能性在延長的存活中相當高，因此，對PCNSL病患可以改善存活率且有低副作用的療法仍然需要研究。