children : high-dose busulfan is a major cause of ovarian failure

小孩接受自體骨髓移植之後的卵巢功能:

高劑量的busulfan 是導致卵巢衰竭的主要原因

作者:C Teinturier ,O Hartmann ,D Valteau-Couanet ,E Benhamou and PF Bougneres

來源:Bone Marrow Transplatation ,(1998) 22, 989-994

翻譯:簡淑錦

摘要:

我們挑選年齡為11~21歲共21位曾在早期年齡1.2~13歲時(平均年齡7歲),因為惡性腫瘤接受過高劑量化療和骨髓移植但沒有接受全身放射線治療的女孩,從中研究青春期發育狀況及卵巢功能o而其中10位有使用busulfan (600mg/m2 )和melphalan (140mg/m2),及有或無合併cyclophosphamide (3.6g/m2) o其餘11位則不使用busulfan o結果12位（佔57%）有卵巢衰竭的臨床及荷爾蒙證據顯示,其餘9位則有正常青春期的發育,包括6位正常的GnRH值; 1位GnRH值上升;2位GnRH值在正常範圍值的上限o 接受busulfan治療的10位女孩全都產生嚴重且持續的卵巢衰竭,即使在青春期前給予高劑量busulfan是造成卵巢衰竭的主要原因o所以這些發現強調必須長期追蹤病人的荷爾蒙來決定是否開使用estrogen補充療法o

前言:

越來越多的小孩因為惡性腫瘤接受造血幹細胞移植而存活, 所以評估因治療造成的卵巢毒性是件重要的事, 治療方式包括化療或合併全身放射線治療o我們已經知道在成人化療藥物造成卵巢毒性是根據劑量、藥物、給藥方式和病人年齡不同而有所差異, 至於小孩方面則所知不多, 於是想要進一步針對經過骨髓移植和化療後而長期存活的病人來分析她們的卵巢功能o

病人選擇及方法:

我們篩選出大於11歲先前因為惡性腫瘤接受過骨髓移植和高劑量化療但沒有接受腹部或骨盆腔放射線治療而長期存活的女性病人, 符合這些標準共有21人o惡性腫瘤包括12位轉移性神經母細胞瘤(neuroblastoma) , 4位Ewing’s sarcoma, 3位淋巴瘤(其中1位Hogdkin’s disease), 1位轉移性橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)和1位惡性卵巢生殖腫瘤(germinal tumor)o,其中10位女孩給予連續4天口服busalfan　busalfa(600mg/m2),melphalan(140mg/m2)及有或無合併靜脈注射連續兩天的cyclophosphamide (3.6g/m2),另外11位則不使用busulfan,只是使用melphalan合併其他藥物o移植年齡為2 至17歲(平均年齡9歲), 當時臨床上依據Tanner標準來評估病人的發育狀態, 其中14位為青春前期(第一階段),2位正值青春期(第三階段),5位已有規則月經(第五階段)o這個研究花了1.2 至13年(平均7年)的時間, 而研究的當時,女孩年齡為11.5 至21歲(平均14.5歲),方法為測量血中17-B estradiol、濾泡刺激素(FSH)及黃體激素(LH)的濃度o

結果:

9位為青春期發育正常, 其中6位有正常月經(其中的1位雖有規則月經但FSH和LH都維持升高的狀態), 而12位有卵巢衰竭的臨床證據,包括6位沒有發育, 2位停止發育和4位發生次發性無月經,測量血中荷爾蒙濃度發現她們的FSH>20IU/L和estradiol <100pm/L且全都處於停經期狀態o

接受busulfan 治療的10位女孩都有卵巢衰竭的證據, 包括血清中GnRH濃度上升, 沒有青春期發育現象, LH值為9.7至36IU/L (正常值<8), FSH值為26至70

IU/L以上(正常值<12)和很低的estradiol(<100pm/L)o另外沒有經過busulfan治療的11位女孩,只有3位有卵巢衰竭的現象, 其中一位為部分卵巢衰竭(有月經但FSH仍很高)o經過分析發現: 接受busulfan治療組有明顯卵巢衰竭的現象(P<0.002), 而其他統計學的分析因樣本數過少而不具意義o

討論:

1. 對於急性白血病, 經過傳統化療而造成性腺功能的嚴重缺陷是很少見的, 主要危險因子可能是接受頭顱脊髓(craniospinal)放射治療和服用cyclophosphamide
2. 利用MOPP ,MVPP化療組合藥物來治療何金氏症(Hodgkin’s disease),比起用ABVD 會有較高卵巢衰竭的發生率o
3. 腦瘤經過處理後,易導致卵巢功能不佳,可能是給予nitrosurea或施行脊椎放射治療o
4. 對於小孩接受高劑量化療是否會造成卵巢衰竭, 所知不多, 基於這個理由, 我們研究曾經接受高劑量化療和自體骨髓移植(但沒有全身或腹部或骨盆腔放射線治療)而長期存活的年輕女孩, 來了解化療藥物對後來她們卵巢功能的影響o發現使用busulfan的人,不管當時發育狀況如何, 都會造成嚴重且持續卵巢衰竭現象, 雖然這些女孩同時有使用melphalan, 不過另外僅使用melphalan的女孩, 卻有7/10人卵巢功能正常o
5. busulfan在以前也曾經報告過會影響小孩及大人的性腺功能, 但在骨髓移植病人使用cyclophosphamide是否會造成卵巢衰竭尚不清楚o
6. 總之, 高劑量的busulfan是引起卵巢衰竭的主要原因, 接受這種治療的女孩必需小心長期追蹤卵巢功能並適時給予estrogen補充療法o