出處: Bone Marrow Transplantation, (1999) 23 ,35-40

作者: A Seber, XO Shu, T Defor, S Sencer and N Ramsay

譯者: 簡淑錦

在過去二十年間接受骨髓移植的病人的預後已得到很大的改善，但是移植前的化學治療產生的相關毒性仍然是一個主要的問題，而出血性膀胱炎就是一個常見的毒性。骨髓移植早期產生出血性膀胱炎，常是與cyclophosphamide有關; 而晚期則通常源於病毒感染。Cyclophosphamide經常用於骨髓移植的病人,它在肝臟代謝產生4 hydroxy-cyclophosphamide、phosphoramide mustard 和acrolein ，然後從尿液排出，其中acrolein 會造成尿道上皮的水腫、發炎、潰瘍、出血和壞死。出血性膀胱炎的診斷必須排除泌尿道細菌感染或全身性血液疾病所造成的血尿。出血性膀胱炎的臨床表現可以從輕微血尿、尿痛到無法控制的出血、 尿道阻塞甚至急性腎衰竭。它以蛋白尿和血尿的程度分為輕度、中度、嚴重三個等級，雖然輕度和中度沒有明確的定義，但是嚴重型出血性膀胱炎常是指含有血塊的明顯血尿以及有臨床上的併發症。大約5%骨髓移植的病人會產生嚴重出血性膀胱炎，它常會導致極度疼痛，延長住院時間甚至致死的可能，而很多治療方針被嘗試用來控制疼痛和出血情形，但都成效不彰。sodium 6 mercaptoethane sulfonate (Mesna)可以和 acrolein結合來減少泌尿上皮的破壞，在1989年明尼蘇達州大學首次將Mesna用於骨髓移植的病人以為預防之用，而現在我們利用回溯性的研究方式來了解嚴重出血性膀胱炎的危險因子並探討預防性的Mesna所造成的影響。

收集1974-1993年間在明尼蘇達州大學接受骨髓移植的1908位病人的相關資料，包括性別、年齡、診斷、疾病的緩解、移植體對抗宿主疾病(GVHD)的預防和移植產生的併發症等，根據這些資料和病歷記載，將出血性膀胱炎分為三個等級，輕度的出血性膀胱炎定義為包括大於7天的顯微血尿，中度出血性膀胱炎是指血塊的存在、尿痛及巨觀血尿，而嚴重型出血性膀胱炎則是有併發症的產生像是尿道阻塞、腎衰竭、無法控制的出血等。在這個研究中，我們選取骨髓移植後100天內產生出血性膀胱炎的病人來作分析，若經過第二次移植產生的出血性膀胱炎則另作分析。

根據病人的資料收集分析如下:

1. 41%是女性、 59%是男性，年齡分布為 50%小於19歲、45%介於20-40歲間、4%大於50歲。
2. 44%是急性白血病或是骨髓生成異常疾病，20%是慢性骨髓性白血病，21%為其它惡性腫瘤，其中16%是合併有其它相關的疾病，像是嚴重再生不良性貧血、免疫缺乏或是代謝性問題。
3. 51%接受HLA全合的異體移植，14%接受HLA不全合的異體移植，35%接受自體移植。
4. 61%使用劑量小於150mg/kg的 cyclophosphamide，27%使用劑量大於150mg/kg的 cyclophosphamide，10%沒有使用，其中使用 cyclophosphamide的病人中有58%使用Mesna。

追蹤研究的結果統計如下:

1. 在整個研究過程中，共有208位產生出血性膀胱炎，其中的92位屬於嚴重型，發生率高達5%，而產生出血性膀胱炎的平均天數為35.6天。
2. 單一變數分析顯示，使出血性膀胱炎產生的機率提高之因子包括：有產生2到4度移植物對抗宿主疾病者（GVHD）、有使用busulfan藥物者、以及骨髓移植時的年齡（10-30歲高於0-9歲），惡性病，及移植種類。
3. 多次回歸分析顯示，造成嚴重型出血性膀胱炎的因子包括2-4度的GVHD，使用busulfan藥物，以及骨髓移植年齡(10-30歲高於0-9歲)。
4. 值得注意的是出血性膀胱炎的發生率有逐年降低的趨勢，但這下降的趨勢在Mesna使用前就已發現，所以認為使用預防性的Mesna藥物和出血性膀胱炎的發生沒有顯著的相關。
5. 產生嚴重型出血性膀胱炎的患者尿液培養可發現病毒的存在，其中腺病毒陽性者發生嚴重型出血性膀胱炎的機會高達29％。另外尿液巨細胞病毒培養陽性及細菌培養陽性者也有較高的發生率(9％及6％)。
6. 唐氏症的患者接受骨髓移植沒有發現產生出血性膀胱炎，不過12位adrenoleukodystrophy患者接受骨髓移植就有7位產生出血性膀胱炎 。

在骨髓移植患者出現出血性膀胱炎可能與cyclophsphamide的使用有關，而若晚期才產生則可能與病毒感染有關，當然也可能是其他各種因素導致的。雖然嚴重型的出血性膀胱炎很少見，卻是骨髓移植頗具破壞性的併發症，所以有各種方法來預防它的產生，包括高水分靜脈注射(intravenous hyperhydration)、連續膀胱灌洗(continuous bladder irrigation)、和近來使用的Mesna，不過這些方法都有副作用。高水分靜脈注射會產生水分過多、鬱血性心衰竭、電解質不平衡，尤其與會導致抗利尿作用的cyclophosphamide合用時更易產生；連續膀胱灌洗會產生顯微血尿而且很不舒服，不適用於小孩；Mesna的副作用則相對較少。這次研究發現Mesna並不具有預防出血性膀胱炎的功用，不過也沒有特別發現它會增加移植的失敗率 。另外與出血性膀胱炎相關的危險因子有：使用busulfan、有移植體對抗宿主疾病 （GVHD）、移植的年齡等。是否GVHD本身會導致出血性膀胱炎，或是因為免疫抑制的治療增加機會性感染的機會進而引發出血性膀胱炎，機制尚不清楚。此外，還有一些值得注意的事，像是本身具有adrenoleukodystrophy的病人產生出血性膀胱炎的機率出奇的高，顯示這一類的病人對化療有較高的敏感性。另一個則是在嚴重型出血性膀胱炎的尿液培養多有病毒的發現。