乳腺管內原位癌合併微小侵犯
★ Ductal carcinoma in situ with microinvasion


一個70歲的婦人做乳房攝影出現異常，局部做線圈切片(wire location biopsy)發現有一5mm的DCIS(ductal carcinoma in situ)病灶，病理診斷呈comedocarcinoma並有microinvasion，荷爾蒙受體檢驗則為陰性反應。
以下我們分別由解釋定義、分類、症狀、診斷、治療及預後來討論這個病例。
Goal: To discuss the meaning of microinvasion with DCIS Case: A 70-year-old woman presents for evaluation of an abnormal mammogram. A wire location biopsy reveals a 5-mm DCIS with comedonecrosis and " microinvasion." The hormone receptor assay is negative.

王郁婷/劉美伶

◎ 名詞定義


DCIS(Ductal carcinoma in situ)：
1. 定義：指癌細胞沿著管腔往兩端散布，佈滿整個管路(ductal network)，且只停留在管腔內。許多乳房癌起於DCIS，DCIS轉變成具侵略性的癌細胞(invasive clone，穿過基底層)稱為The Continuum Theory，這個理論認為侵略性癌細胞是從DCIS其中一個基因不穩定的細胞發展出來的，而同時並不會影響其他的DCIS細胞，所以DCIS和侵略性癌細胞可能同時存在同一病灶。

2. 分類：
(1) 組織學：分成comedocarcinoma和non-comedocarcinoma兩種，non- comedocarcinoma又分成solid、cribriform、papillary、micropapillary四種。
(2) 分化好壞：分化較差的多半是comedocarcinoma type，且常有壞死；分化 較好的細胞多半較小，且多是micropapillary type和cribriform type；分化 介在中間的細胞多半較大，且多是solid type。
(3) AFIP(Armed Forces Institute of Pathology)將所有DIN(ductal intraepithelial neoplasma)分類如Table 1.，DCIS也分成grade 1、2、3，分屬於DIN 1c、2及3，是以細胞核變異的程度和壞死的多寡來判別。
(4) 各家分類：還有許多其他的分法，目前並沒有一統一的標準，如：Lagio 以細胞核的等級來分類
(5) 結論：不管如何分類，病理上呈現comedocarcinoma type的DCIS比其他種類更惡性、易發展成具侵略性的癌細胞是己經被確認的。所以這個病例是屬較惡性的種類。

Comedocarcinoma：
1. 特徵：迅速增生、壞死和鈣化增多、細胞核呈high grade。細胞核呈high grade 表示DNA不呈整倍數(aneuplidy)、HER2(ERBB2)基因擴大(amplification)或蛋白質表現增加(overexpression)，以及臨床上多有侵略性的行為。
2. 巨觀看來，comedocarcinoma壞死部位的橫斷面看起來像乳酪，一點點的，所以稱做面皰狀的(comedone like)。
3. 在乳房攝影(mammography)時，comedeocarcinoma出現微小鈣化(microcalcification)的現象，呈線條狀或有分叉。
4. comedocarcinoma type是較惡性的，做過腫塊切除(lumpectomy)後復發侵略性腫瘤的機率為40%，其他種類只有0-10%的機會。

Microinvasion：
DCIS既然已定義在管腔之內，為什麼還會合併microinvasion?
microinvasion定義的釐清很重要，定義隨各研究報告而有差異，如Table 2.。不過目前的研究通常都定義如下：DCIS病灶有一處最大直徑小於或等於2mm的侵犯，或有三處最大直徑分別小於或等於1mm的侵犯，稱為microinvasion。
See reference 14
◎　臨床症狀：
DCIS可能的臨床表現有：出現觸診上摸得到的腫塊，乳房攝影有異常；到了末期則可能在乳頭表皮有Paget's disease或出現血樣分泌物。乳房攝影廣泛使用前多半是有症狀出現時才察覺到，此時多已經是末期了。臨床研究指出，DCIS的病人出現摸得到的腫塊和乳房攝影表現異常各佔53%和47%，乳房攝影的異常中又以微小鈣化最常觀察到(43%)，所以乳房攝影是目前診斷DCIS不可缺少的工具。

◎　診斷：
除了詢問病史和臨床檢查之外，診斷DCIS的笫一個步驟是做乳房攝影。一旦乳房攝影懷疑是DCIS，還需再進行影像導引的腫塊核心切片(image-guide core biopsy)或進行開刀來取得切片(open surgery biopsy)，且切下來的標本還需再做一次乳房攝影來確定切下來的標本足夠，並由病理確認標本外圍沒有腫瘤細胞浸潤的寬度(width margin)。

◎ 治療：
目前治療DCIS 的方法有三種： 1. 全乳房切除術， 2. 乳房保留手術外加放射線治療，3. 單做乳房保留手術，無論是採用哪一種方式，都以達成高度局部控制為首要的目標。醫師在選擇手術時，應確認取下的檢體其切除邊緣沒有腫瘤細胞浸潤的範圍大小，並且考量病理上的特性，以做出最後的決定。

※乳房保留手術後是否應接受輔助性放射線治療？

據統計的結果顯示 ，單純局部病灶切除後再復發的機率為18 %，而局部病灶切除加上術後放射線治療的復發率則降低到11% ，由此推論術後輔助性放射線治療有減低DCIS再復發的作用。
DCIS單做乳房保留手術後局部再發的機率，受下面六個因素影響： Nuclear grade, Margin width, Tumor size, Presence of necrosis, Comedo architecture, HER2neu (ERBB2)。臨床上有一簡便的評估方法，叫做 The Van Nuys Prognostic Index (VNPI) [ 參照Table 3. ] ，其評估的重心擺在三個方面: Size, Margin, Pathological classification， 其中Pathological classification包含Nuclear grade和Presence of necrosis。
使用VNPI評估復發是看三項的總和分數，即：
VNPI = pathological classification + margin score + size score
Table 3. The Van Nuys Prognostic Index (VNPI)

Score 1 2 3
Size ( mm ) ≦15 16-40 ≧41
margin ( mm ) ≧10 1-9 ＜1
Pathological
classification		Non-high-grade
without necrosis		 Non-high-grade
with necrosis		High-grade with or
without necrosis

每一項目最低分是1分；最高分是3分，所以總分最低是3分；最高是9分。再將總分分成三組，第一組是3, or 4，第二組是5, 6, or 7，第三組是8, or 9，根據臨床統計結果顯示，第一組病人不論乳房保留手術術後有沒有加做放射線治療，他們術後無復發的機率是差不多的；第二組病人，術後有加做放射治療者其不再復發的機率比單做乳房切除術高，在統計學上是有意義的；第三組病人可以明顯看出，術後有加做放療與沒有做放療兩者在復發的比例上差異相當的大。

See references 1-4，See references 5,6

所以，一般建議： 當VNPI scores是3或4分時，可以只考慮單做乳房保留手術；若VNPI scores是介於5到7分時，還是建議術後加做放射線治療；當VNPI scores在8或9時，雖然也是可以做乳房保留手術加術後放療，但還是建議做全乳房切除術會比較好。

※DCIS是否應該合併做腋淋巴結切除？

1998 Cancer雜誌 ，Armed Forces Institute of Pathology的統計指出，在38位DCIS病人（其中29位有microinvasion）所切下的腋淋巴結中，有受到侵犯的個數是0，許多同樣的報告也都指出腋淋巴結受到侵犯的機率很低 。1999 Cancer雜誌 ，Joyce Eisenberg Keefer Breast Center的統計結果，雖然有14.3% 侵犯到sentinel lymph nodes，但在許報告中還是只佔少數，整體而言機率不大於20%，所以目前並不傾向做腋淋巴結切除，即使要做也多建議做sentinel lymphadenectomy。

※DCIS是否建議使用Tamoxifen？

1998 CMAJ雜誌 認為目前還沒有足夠的證據來支持使用Tamoxifen，不過1999 Lancet 雜誌 卻有新的看法，他們認為給予Tamoxifen治療可以降低DCIS術後同側乳房再復發的機率，是否還有其他研究者也持相同的看法，或者另外有不同的獨特見解，不論是哪一種說法都需要更多強而有力的證據以取信於大眾。

See reference 7， See references 8-11， See reference 12，
See reference 9， See reference 13

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登錄時間：89年2月1日