淋巴結轉移之免疫組織檢查在乳癌處理扮演的角色
Role of immunohistochemical detection of lymph-node metastases in management of breast cancer


出處: Lancet 1999；354: 896 - 900
作者: R J Cote, H F Peterson, B Chaiwun, R D Gelber, A Goldhirsch, M Castiglione-Gertsch, B Gustersin, A M Neville, for the International Breast Cancer Study Group
譯者: 林春吉






一、前言

在乳癌的預後因素中，最重要的就是有無腋下淋巴結的轉移，經由標準的組織病理檢查為沒有淋巴結轉移者約有四分之一會發生遠處轉移。雖然化療對於一些淋巴結沒有轉移的病人有部分幫助，但是不必每個病人都施予化療，因為有些病人手術完後根本就不會復發。所以，我們必須想辦法找出那些雖然淋巴腺還沒有轉移，但是病情持續惡化，或者已經發生轉移，不過還隱而不顯的病人，來施予化療；同樣的，也可以免除那些根本就不需要化療卻得到化療所造成不必要的副作用。 國際乳癌研究小組在1990年發表了複審921個之前作組織檢查被認為沒有淋巴結轉移的病人的標本，發現9%已經有潛在轉移。不過這檢查法並不實用，因為平均一位病人要檢查144張切片。 本研究基於上述的群體，目的在於看看是否可以免疫組織檢查的方法更可靠地檢查出潛在淋巴結轉移以及此轉移是否有比較大的機會發展成轉移性病灶。

二、方法

在重新檢查這些病例時，詳細記錄了腫癌的大小、組織型態、分期及有無侵入血管或淋巴系統。每個先前被診斷為無轉移的淋巴結(共736個病人)都分六層，每層切六片切片，其中兩片以H&E染色。平均每個病人檢查14個淋巴結。結果也就是之前所報告的。 剩下未染色的切片，每個淋巴結只取一最淺層的切片以抗細胞角蛋白的混合物(AE-1(10μg/mL)及CAM 5·2(10μg/mL))作免疫染色。 如果淋巴結免疫染色結果為陽性或是型態上發現癌細胞，則視為已有潛在轉移。另外還記錄了多少個淋巴結有癌細胞及癌細胞的總量。 病人依有無接受化療隨機分成兩組。頭兩年每三個月作一次臨床、組織學與生化的評估，接著一直到第五年每六個月追蹤一次，接著每年一次，平均追蹤12年。 我們以Kaplan-Meier法及Greenwood formula計算十年存活率與總存活率及其標準差。危險率按治療情形、動情素受體狀態、停經情況來分層分析。採雙尾檢定。

三、結果

在所有的病人中(736)，多次H&E染色的結果有7%發現有潛在淋巴結轉移；以單一切片免疫染色者有20%為陽性。其中在兩項檢查結果不相符的110件中免疫染色陽性率遠高於H&E染色(103 v.s. 7)。不過那些H&E染色陽性但是免疫染色陰性的切片再進行比較深層的免疫染色時都呈陽性了。 浸潤性小葉癌與混合性浸潤小葉及管狀癌的病人以免疫染色陽性率為39%，而H&E染色只有3%，可見即使是很小心地檢查，以傳統組織學染色還是誤診了很多潛在轉移。 淋巴結經由免疫染色發現越多的癌細胞，越容易由H&E染色得到陽性結果。 總體來說，發現淋巴結有潛在轉移者其存活率比沒有轉移者要差，其中以H&E染色的結果分析更明顯。然而對於停經前的實驗組，不管以什麼方法染色，並不會影響最後的病癒與總體存活率，其中，浸潤性小葉癌與浸潤性管狀癌若有淋巴結的潛在轉移則有較高的復發率。 以動情素接受體狀態與治療方式分層作多變數分析的結果，發現停經後的病人以免疫染色檢查有無淋巴結潛在轉移對於復發情形是個很好且明顯的指標。 在平均十二年的追蹤發現，手術時的化療對於那些免疫染色檢查發現沒有轉移的病人是有效的，而那些已轉移的病人則沒有效。

四、結論

當檢查乳癌或其他癌症時，病理學家一直想要有更簡單更可靠的方法來診斷與評估治療與預後的關係。本研究結果發現免疫組織生化檢查是評估腋下淋巴結是一項進展。 這方法可以改善檢查有無轉移的敏感度，尤其是當只有一些組織可供檢查有無轉移時，例如信號結，因為有時可能只有信號結有轉移。 因此，我們建議不管是什麼腫癌型態、大小，所有病人都應該要作這較便宜且快速的免疫染色，尤其是侵入性小葉癌與停經後的病人。 雖然有些研究指出潛在淋巴結轉移對預後是重要的，但有些研究覺得潛在淋巴結轉移存在與否與復發並沒有明顯相關。那些研究與本研究有數點不同，其中最重要的就是之前的實驗病例數太少，檢力不夠，無法明顯分別出復發率及存活率與淋巴結轉移的關係。另外，本研究也是第一個分析淋巴結轉移的檢查在停經前後的病人間的差異，結果發現轉移的有無對停經後的病人的預後有明顯相關性。 免疫組織學檢查對診斷與治療的重要性並不局限於乳癌，還可以應用到其他如黑色素瘤、大腸癌、非小細胞肺癌及食道癌等。 潛在淋巴結轉移與停經前後婦女預後相關性的差別可能是資料分組分析衍生出的結果，也可能是生物與化學反應上真正的差別。有證據指出停經前發生的乳癌較停經後更惡性。因為大部分的乳癌是發生在停經後，免疫組織檢查仍然是個很好的指標。 雖然潛在淋巴結轉移的檢查對病人預後很重要，但是仍然不能指出那些病人有復發的危險或那些不會復發。為了達到這目的，我們及一些小組發現檢查骨髓有無潛在轉移對乳癌的復發與存活有顯著關係。另外數個原病灶的特性(如生長速度、HER2/NEU基因放大及蛋白的過度表現、抗原改變)也可以預測沒有淋巴轉移者的復發情形。 目前，標準組織檢查在評估乳癌(特別是停經後)的淋巴結在臨床上已站不住腳了，免疫組織檢查對其他乳癌病人以及治療所扮演的角色則需要進一步的研究。