慢性骨髓性白血病

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	譯者：游介宇醫師

慢性骨髓性白血病

慢性骨髓性白血病是屬於骨髓增生性疾病（myeloproliferative disorder）中的一種。患者體內的白血球會出現不正常的增生現象。罹患初期並無明顯症狀，病情的發展亦相當緩慢。

病生理學：
慢性骨髓性白血病的病生理機轉最重要的就是第9對以及第22對染色體轉位，t(9:22)，又稱為費城染色體（Philadelphia Chromosome）。這種染色體轉位會造成原來位在第9對染色體的Abelson (ABL) proto-oncogene接到第22對染色體的breakpoint cluster region (BCR) 基因上，形成BCR-ABL chimeric 基因。正常的ABL 基因在轉錄轉譯後產生的tyrosine kinase會受到嚴密的調控；但發生費城染色體所形成的BCR-ABL fusion基因則失去正常的調控機轉，造成tyrosine kinase過度表現的情形。在慢性骨髓性白血病患者，有大於 90% 的患者會有費城染色體，有大於 95% 的患者可以利用PCR的方式找到BCR-ABL 基因。

發生率：
慢性骨髓性白血病的發生率是每年每十萬人約有1.3人得病。慢性白血病容易在中老年人產生，但在小孩也可能發生。一般認為慢性骨髓性白血病和遺傳、放射線或化學物質，例如枯葉劑、有毒天然氣、抗癌劑有關。以日本的廣島、長崎曾被投下原子彈為例，急性白血病和慢性骨髓白血病患者於核爆後有激增的現象。

症狀：
有些慢性骨髓性白血病患者可能沒有症狀，而在檢康檢查因為發現有白血球過高的現象而被診斷出來；其他有的患者則可能有如長期倦怠、無力、發燒、淋巴結腫大、夜晚盜汗、容易出血、體重減輕、或者因為肝脾腫大而造成易飽食感、以及左上腹痛、或者因為白血球以及血小板出現問題而造成感染、出血等現象。較少的情況下，患者可能因為白血球太高而造成hyperleukocytosis syndrome而導致心肌梗塞、腦血管病變等。

理學檢查：
於理學檢查方面主要以肝脾腫大為主；很少部分的患者才會有淋巴結腫大（lymphadenopathy）或者是myeloid tumor (granulocytic sarcoma)，若出現這種情形預後會比較不好。

病程：
慢性骨髓性白血病的病程一般可分為三個階段：
1. 慢性期（Chronic phase）：血液以及骨髓中只有少量的芽細胞，輕度或者甚至無臨床症狀，此期可以延續數月到數年之久。如果不治療的話，慢性期平均約維持2～5年，存活率大約是4年。
2. 加速期（Accelerated phase）：此期的特徵為血液以及骨髓中芽細胞（blast）大於15%，前骨髓細胞（promyelocyte）大於30%，嗜鹼性球（basophils）大於20%，血小板數量（platelet counts）小於100,000 /�L，或是無法控制的脾臟腫大。加速期平均約維持3～6個月。
3. 急性期（Blast phase）：血液或者骨髓中有30%以上的芽細胞，有時可以在骨髓外形成腫瘤，如骨骼、淋巴結，甚至在腦脊髓組織皆會侵犯。

治療：
治療目標分為三個層次來談：
1. 血液檢查上緩解（Hematologic remission）：血球計數上到達正常的數量。
2. 染色體檢查上緩解（Cytogenic remission）：染色體檢查恢復正常。
3. 分子生物學上緩解（Molecular remission）：PCR檢查為陰性反應。
在藥物治療方面，傳統較常用的第一線治療包括Hydroxyurea以及Interferon Alpha。
Hydroxyurea的優點是可以口服、價格較便宜、可以較快的達到hematologic response，毒性也較小，但缺點是沒有辦法達到cytogenetic response，對survival也沒有幫助。
Interferon Alpha則是無法口服、價格較昂貴、沒有辦法很快的達到hematologic response、副作用也較大；但優點是大約可以有70﹪-80﹪的病患達hematologic response，約有15%的病人有機會達到cytogenetic response，其存活率也延長至7年左右。另外，有些報告指出，若長期使用Interferon Alpha後立刻進行造血幹細胞移植會造成比較不好的預後，但若是停用Interferon Alpha三個月後再進行造血幹細胞移植則不會有此種情形。至於使用干擾素達到染色體完全緩解後，還繼續服用多久？一般認為兩年就夠了，但是這個問題可能永遠不會有答案了，因為更有效的新開發藥物imatinib問世了。
Imatinib (Glivec, Novartis, Basel, Switzerland)，過去在開發階段時又曾經稱為CGP57148B, STI571。這是一個tyrosine kinase inhibitor可以特異性的抑制BCR/ABL fusion protein所造成的tyrosine kinase過度表現。
　　Imatinib乃是一個能抑制慢性骨髓性白血病癌化機轉中tyrosine Kinase酵素的口服藥物，經過初步的臨床試驗發現其副作用輕微，僅有噁心、嘔吐、肌肉酸痛及腹瀉等症狀，百分之98以上的慢性期病患服用此藥後在1個月內，其不正常的血球數可恢復正常，其中更有一半的病人可達到改變細胞染色體異常的療效；但是仍有少數病患產生肌肉抽筋、皮膚紅腫、嚴重貧血、甚至因血小板低下造成嚴重出血。而在已進入急性期的病人，百分之55至70的病患服用此藥後不正常的血球數可漸改善，其中1成至2成的病人可完全達到正常。

　　根據美國《新英格蘭醫學雜誌》（New England Journal of Medicine）2001年4月報導的一項臨床試驗結果，五十四名原本對其它藥物產生抗藥性的慢性骨髓性白血病患者在服用imatinib以後，其中五十三名的血球數已經恢復正常；其中五十一名在持續服藥一年以後，依然維持正常。而美國《新英格蘭醫學雜誌》2003年3月報導的一項臨床試驗結果，分為使用imatinib 以及interferon alfa 加上 cytarabine兩組各553位患者，平均追蹤19個月，比較獲致主要染色體反應（major cytogenetic response，0 to 35 percent of cells in metaphase positive for the Philadelphia chromosome）的比例分別為：使用imatinib 組為87.1 percent (95 percent confidence interval, 84.1 to 90.0) ，以及使用interferon alfa 加上 cytarabine組為 34.7 percent (95 percent confidence interval, 29.3 to 40.0) (P<0.001).
但是imatinib仍有其他的問題存在。至今我們仍然無法確定imatinib是否會引發長期性的安全問題，而且也無法確定治療時間的長短，此外，此一藥物的價格並不低廉，
目前在慢性骨髓性白血病的治療方面，唯一能夠根治的方式是異體造血幹細胞移植 (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation)；因此若是患者年輕、有HLA-matched donor、身體狀況許可、並且有意願者，會建議進行造血幹細胞移植。然而，由於異體造血幹細胞移植本身是具有危險的治療，故必需在醫師以及家屬在適當的溝通討論後才進行。最好在診斷一年內進行移植，可以有60～70%以上成功率。如等到加速期再作移植，成功率只有30～40%。急性期更低到10%以下。

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登錄時間：93年5月21日