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ZD1839
(IRESSA)
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EGFR 細胞外有許多的因子會刺激細胞表面的接受器,這些因子包括growth factor、neurotrophin、cytokine和hematopoietin等等。接受器被活化之後,會往細胞內傳遞各種訊息,經由這些signal pathways會影響細胞的分裂及生長。細胞表面的接受器有非常多種,其中一類是erbB family,EGFR就是erbB family的一員。這個family包括erbB-1/HER1/EGFR(通常稱作EGFR)、erbB-2/HER2/neu(通常稱作HER2)、erbB-3/HER3、和erbB-4/HER4四個成員。 不管是正常細胞或癌細胞表面都有erbB的表現,祇是在不同的組織有不同的程度而已,如表一。當細胞外的因子與EGFR結合之後,會引起接受器的dimerization,包括homodimerization(同一種類接受器)及heterodimerization(不同種類接受器)。接受器dimerization之後,細胞內的protein
kinase domain就會被活化,接著ATP 會結合上這個domain的lysine 721位置 ,然後phosphate被用來參與tyrosine
phosphorylation的反應。磷酸化作用的位置是在 C-terminal的地方(例如:tyrosine 1068、1086、1148及1179等位置),這些位置會和許多的signal
transducers結合,包括PLCγ, phosphatidylinositol-3'-kinase (PI3K), small G-proteins,
p21 Ras, Ras GTPase activating protein (GAP), growth factor receptor-binding
protein 2 (Grb 2)和Src family kinases等。這些signal transducers都是含有src homology
2 的transducers,負責傳遞細胞生長與分裂所需的訊息。腫瘤的EGFR表現如果愈高,則預後也愈差。因此有許多抗癌藥物就被設計來阻斷EGFR訊息傳遞的過程。這些阻斷方式(見圖一)包括(1)Anti-receptor的單株抗體
(2)Anti-ligand的單株抗體 (3)ligand 與toxin的結合物 (4)含有抗體的single chain variable
region與toxin的結合物 (5)ligand和genistein的結合物 (6)Tyrosine kinase的抑制物:作用位置在
tyrosine kinase 的ATP結合處 (7) antisense。 基礎研究 一、活體外研究 (in vitro study) 單獨使用ZD1839可以抑制EGF對KB口腔癌細胞的刺激生長作用,而且實驗已證實會對人類的卵巢癌、乳癌、大腸癌細胞株有抑制生長的功能(IC50 0.2 - 0.4 μmol/L)。合併使用ZD1839和化學藥物(包括cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, paclitaxel, docetaxel, doxorubicin, etoposide, topotecan和raltitrexed),可以抑制人類卵巢癌、乳癌、大腸癌細胞株的生長,而且ZD1839可以增強這些化學藥物抑制癌細胞生長的效果。ZD1839和放射治療合併使用也可抑制癌細胞株的生長。近來的研究顯示,ZD1839若在化療前或中、以及放療前搭配使用效果最好。 二、活體實驗 (in vivo study) ZD1839可以抑制athymic mice身上小細胞肺癌、攝護腺癌和外陰癌xenograft的生長。腫瘤的EGFR表現的愈高,則受到抑制的程度也愈大。把人類的GEO 大腸癌xenograft種在nude mice上,再給mice吃ZD1839(1.25 ~5 mg/day)四個星期,可以發現對腫瘤的生長有抑制作用,且抑制效果與劑量呈正相關。另一方面,除了對侵襲性的癌細胞有抑制作用外,最近發現ZD1839對癌症的預防也有潛在的效果。例如:ZD1839可以抑制nude mice身上種的ductal carcinoma in situ (DCIS)。合併使用ZD1839及細胞毒性藥物也被證實對攝護腺癌、小細胞肺癌、及非小細胞肺癌的xenograft等有抑制腫瘤生長的功效。同樣地ZD1839能加強paclitaxel, topotecan 和raltitrexed的抗癌活性(見圖三)。圖中顯示:ZD1839和paclitaxel可以延後GEO xenograft的生長。這個存活率的延長,比起對照組或者只使用ZD1839,或僅使用cytotoxic agent都有統計學上的意義。 臨床試驗 一、藥物動力學試驗 ZD1839的生物可利用率約為50%,且口服後,可以廣泛分布於體內組織。最高的血漿濃度(Cmax)在單次口服後約3-7小時之後可以達到。然後濃度以兩向性(biphase)來減少。終半衰期(terminal
half life)約為27-41小時。 Cmax和AUC24h與劑量呈正比。而且ZD1839口服少有副作用。重複使用時,大約在第七天可達到穩定的血清濃度。 二、Phase I Study 有4個Phase I的研究來比較間歇性給藥(14天給藥,14天休息)與連續性給藥(50 - 1000 mg/day)的差異。發現不論哪一種給藥方式,病人都能適應。最大的副作用是Grade 1/2的皮膚疹、腹瀉、噁心、嘔吐。Grade 3/4的副作用非常少見,在連續給藥的127個病人中只有1人(400 mg)因Grade 3 的皮膚疹和3 個人(300 - 600 mg)因Grade 3的腹瀉而停藥。 三、Phase II 和 III Study (一)有兩個Phase II Studies 探討ZD1839對治療非小細胞肺癌的效果: 第二個是IDEAL 2 ,在美國進行。以之前接受過docetaxel 加上carboplatin 或cisplatin的非小細胞肺癌患者為對象,病人接受250 mg/天 或500 mg/天的ZD1839。250 mg/天這一組的反應率11.8%,疾病穩定為31%, 而500 mg/天這一組的反應率為8.8%,疾病穩定為27%,兩組腫瘤控制的時間都在3-7個月之間。 (二)因為之前發現合併使用ZD1839和化學藥物可以對腫瘤xenograft 達到抑制生長的效果,因此ZD1839已被拿來進行phase III 的研究。有兩個大型的研究,以 randomized, parallel double blind, placebo-controlled的方式來進行。研究對象是未曾接受過化學治療的進行性非小細胞肺癌(advanced NSCLC)。第一個是比較Carboplatin加paclitaxel,再加上或不加ZD1839(250 or 500 mg/day)的效果。第二個是比較Gemcitabine 加cisplatin,再加上或不加ZD1839的效果。請見圖四。到目前為止,這兩個研究的結論尚未出來。 結論 ZD1839代表癌症治療的另一新貌,它和STI-571等藥物都是以對抗細胞內特定分子來達到其作用。目前關於ZD1839仍有很多研究在進行中,相信不久的將來應該可以對ZD1839的抗癌角色有更明確的了解。 參考資料 表一、ErbB 接受器在人類腫瘤的表現程度。 |
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登錄時間:92年1月10日
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